Calcul de coefficient de partage octanol/eau des dérivés ferrocèniques basée sur l’adaptation de la méthode de Rekker Université de Biskra 24 Mai 2011

Pour quoi calculer LogP des dérivés ferrocèniques Absence de méthodes de prédiction de LogP de ces dérivés . Absence des logiciels de calcul. Peu de LogP expérimentals qui sont reportés dans le littérature . Université de Biskra 24 Mai 2011

Principe de la méthode de Rekker Elle permet de calculer LogP (octanol/eau). Elle consiste de décomposer la molécule en fragments à chaque desquels on attribue une lipophilie théorique f La somme des f avec les corrections donne la valeur de LogP. ai: nombre de fragments Cm: facteur de correction (constante magique) = 0.219 K entier fi et Cm sont déterminés, par régression, à partir de 1000 valeurs expérimentales de LogP de 800 composés. Université de Biskra 24 Mai 2011

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Adaptation de la méthode de Rekker aux dérivés ferrocèniques Pour le ferrocène A. J. Leo, MedChem (2000), Claremont, CA 91711. Un dérivé ferrocénique est obtenu par la substitution d’un H par un substituant X Université de Biskra 24 Mai 2011

L’application numérique donne LogP du ferrocène est la somme de contribution du groupement ferrocènyle et un atome d’hydrogène Lanez et Ahmedi Rekker La contribution du groupement ferrocényle peut donc obtenue comme suit: L’application numérique donne Université de Biskra 24 Mai 2011

Relation de LogP de dérivés ferrocèniques LogP pour un dérivé ferrocènique Fc-X est donc calculé comme suit La contribution du substituant X est obtenue de la littérature Cm est égale à 0.219 (constante magique) K entier qui dépond de la structure du dérivé ferrocènique Université de Biskra 24 Mai 2011

Validation de notre modèle Le modèle est validé pour 10 dérivés ferrocènique choisi de littérature Le calcul est effectué à 3 décimaux près, le résultat final est arrondi à deux décimaux près. Université de Biskra 24 Mai 2011

Ferrocènes avec une chaine aliphatique saturée ou une fonction Aucune correction n’est nécessaire Exemple: N-(ferrocenyl)-isobutyamide logP est obtenu par la sommation de quatre groupements dans la molécule (ferrocenyl, amide, CH, et le méthyle) Université de Biskra 24 Mai 2011

Ferrocènes avec une ferrocényle-phényle conjugué La correction nécessite l’ajout d’ 1Cm Exemple: Phenylferrocene Université de Biskra 24 Mai 2011

Ferrocènes avec un fragment basique lié à deux cycles aromatiques On ajoute 1Cm comme terme correctif Exemple: N-[4-cyano-3-trifluoromethyl-phenyl]-ferrocenecarboxamide Université de Biskra 24 Mai 2011

Ce type de composé nécessite une correction de 3Cm Ferrocènes attachés directement à un hétérocycle ou séparés par un ou plusieurs groupements méthylène Ce type de composé nécessite une correction de 3Cm Exemple: 4-(4’,4’-dimethyl-3’-ferrocenylethyl-5’-imino-2’-oxo-1’-imidazolidinyl)-2-trifluoromethyl-benzonitrile Université de Biskra 24 Mai 2011

3Cm Université de Biskra 24 Mai 2011

Ferrocènes avec un fragment basique lié à deux cycles aromatiques avec une interaction de résonance On ajoute comme terme correctif 3Cm pour la résonance et 1Cm pour le fragment basique Exemple: N-[4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl]-ferrocenecarboxamide Université de Biskra 24 Mai 2011

Ferrocènes avec des liaisons hydrogènes On ajoute 2Cm comme terme correctif Exemple: 2Cm pour la liaison hydrogène et 3Cm pour l’hétérocycle Université de Biskra 24 Mai 2011

Ferrocènes avec des effets électroniques Nécessite 2Cm 2Cm effet électronique 3Cm pour l’hétérocycle Exemple: Université de Biskra 24 Mai 2011

Composé logPcalc. logPexp.* EA** 1 2.66 2.64 0.02 2 4.58 4.59 0.01 3 3.68 4.10 0.42 4 5.17 5.04 0.13 5 4.66 4.68 0.03 6 5.18 5.23 0.05 7 5.69 5.62 0.07 8 4.45 4.42 9 4.48 4.44 0.04 10 5.11 5.08 *O. Payen, Synthèse d’anti-androgènes organométalliques non stéroïdiens et application au traitement du cancer de la prostate, 2007, Thèse de doctorat de l’université Pierre et Marie Curie (Paris VI) ** Université de Biskra 24 Mai 2011

Corrélation entre LogP expérimental et LogP calculé à partir de notre modèle Université de Biskra 24 Mai 2011

Conclusion A l’issue de ce travail on peut dire que nous avons établi un modèle théorique qui permet le calcul de coefficient de partage octanol/eau des dérivés ferrocéniques. Grâce à ce modèle LogP de n’importe quel dérivé ferrocénique peut être obtenu en accord avec logP experimental. notre modèle peut être généralisé pour le calcul de LogP des autres complexes organométalliques. Université de Biskra 24 Mai 2011

Merci DE VOTRE ECOUTE Université de Biskra 24 Mai 2011