Fixation aux protéines plasmatiques et interactions médicamenteuses Alain Bousquet-Mélou Mars 2017

FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUES par J.-P. Tillement In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel) « Sur le plan pharmacologique, ce type d’interférence se traduit par l’augmentation de la fraction libre plasmatique de l’un ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles d’entrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau 11.10. L’interaction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (O’Reilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par l’antivitamine K à dose efficace, l’administration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant l’effet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, l’effet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur d’hémorragies. »

Importance de la forme libre d’un principe actif Distribution Principe actif compartiment vasculaire concentrations totales Bmax Kd F F Alb. Action Elimination excretion, metabolism F : free concentration

La fraction libre : fu (unbound fraction) Definition:

Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?

La fraction libre : fu (unbound fraction) Cbound La concentration liée Bmax KD Bmax/2 Cfree Bmax : - concentration maximale de sites - proportionnelle à la concentration de protéines de liaison KD : - concentration liant la moitié des site de liaison - inversement proportionnel à l’affinité pour la protéine

La fraction libre : fu (unbound fraction) Fixation linéaire : Cfree << KD

Gamme des concentrations efficaces Gamme des concentrations efficaces Fixation linéaire versus non-linéaire Non-linéaire Linéaire Gamme des concentrations efficaces = ou >> KD, plasma prot Gamme des concentrations efficaces << KD, prot plasma

Conc protéine augmente La fraction libre : fu (unbound fraction) Effets de modifications de la concentration de protéines fu augmente Conc protéine diminue Bmax diminue Conc protéine augmente Bmax augmente fu diminue

déplacement par compét. La fraction libre : fu (unbound fraction) Effets d’un déplacement par compétition La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée déplacement par compét. KD augmente fu augmente

Importance clinique des phénomènes de compétition au niveau des proteines plasmatiques

Pourquoi a-t’on surestimé la pertinence clinique du déplacement d’une liaison aux protéines ? A l’origine, une confusion dans la relation entre fu, Clibre et Ctotale Le “déplaceur” augmente la fraction libre du “déplacé” VRAI Il est déduit que la concentration libre du “déplacé” augmente FAUX +++ C’est vraiment un des éléments majeurs de la présentation que nous souhaitons vous voir développer

Relations entre fu, Cfree and Ctot : la situation in vitro

fu, Cfree, Ctot : situation in vitro 4 4 1 2 1 2 5 5 3 3 6 6 Clibre = 3/V Ctotale = 6/V fu = 0.5 V= volume Clibre = 5/V  Ctotale = 6/V  fu = 0.83  principe actif “déplaceur”

fu, Cfree, Ctot : situation in vitro si fu  alors Cfree si fu  alors Cfree  1.0 Ctot 1.0 Ctot Cfree 0.5 fu = 0.75 0.5 fu = 0.25 fu = 0.5 Cfree 0.2 0.2 Time Time Ajout déplaceur Ajout protéine

Relations entre fu, Cfree and Ctot : la situation in vivo

Les concentrations totales sont contrôlées par la clairance fu, Cfree, Ctot : situation in vivo Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont controlées par les vitesses d’entrée et d’élimination Les concentrations totales sont contrôlées par la clairance

la forme liée est protégée la forme liée est « arrachée » fu, Cfree, Ctot : situation in vivo La clairance dépend-elle de fu ? Médicaments à coefficient d’extraction faible à coefficient d’extraction fort capacités intrinsèques faibles la forme liée est protégée capacités intrinsèques puissantes la forme liée est « arrachée » Clairance : clairance dépend de la fraction libre clairance ne dépend pas de la fraction libre Clairance :

la forme liée est protégée fu, Cfree, Ctot : situation in vivo La clairance dépend-elle de fu ? Médicaments à coefficient d’extraction faible La très grande majorité des médicaments capacités intrinsèques faibles la forme liée est protégée Clairance : clairance dépend de la fraction libre Clairance :

à coefficient d’extraction faible fu, Cfree, Ctot : situation in vivo Médicaments à coefficient d’extraction faible inchangée Controlée par Bmax, KD Controlée par Cltot dépendante de fu

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : état initial Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 4 1 K10 x Clibre K12 x Clibre K21 x Clibre 2 Perfusion 5 3 6 Elimination Concentration libre = 3/v Concentration totale = 6/v fu=0.5 Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo: juste après administration du “déplaceur” Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur Plasma 1 4 2 Perfusion 5 3 6 Concentration libre = 5/v  Concentration totale = 6/v  fu augmente

Elimination & distribution augmentent transitoirement fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : après administration du “déplaceur” déplaceur Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 1 K12xClibre K21 x Clibre 4 2 Perfusion Nouvelles molécules libres 5 3 6 K10 x Clibre Elimination & distribution augmentent transitoirement

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo : état final déplaceur Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 1 2 Perfusion 3 6 Concentration libre = 3/v  Concentration totale = 4/v  fu  Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo La très grande majorité des médicaments coefficient d’extraction faible Effet Ctot Cfree Ajout compétiteur 1.0 0.5 0.2 fu = 0.2 fu = 0.4 si fu  alors Ctot Time ? ! Pas d’ajustement pour modification de fu Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !

Interaction warfarine-clofibrate Ctot : - 20% fu : + 13% Cfree ± inchangée

Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ) L’interaction médicamenteuse est réelle Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente ! L’augmentation des concentrations libres est réelle ! Mais la warfarine a un coefficient d’extraction faible le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente fu MAIS N’EST PAS responsable de l’augmentation des concentrations libres à l’équilibre Le mécanisme responsable de l’interaction : La PBZ inhibe de manière stereoselective le metabolisme de la s-warfarine : une action directe sur la clairance !

à coefficient d’extraction fu, Cfree, Ctot : situation in vivo Médicaments à coefficient d’extraction fort modifiée Controlée par Bmax, KD Controlée par Cltot indépendante de fu

Circulation extra-corporelle (CPB=cardiopulmonary bypass) Diminution des protéines plasmatiques Augmentation de la fraction libre Propofol : fort coefficient d’extraction C totale inchangée C libre augmentée

non Oui non non Oui faible Forte Oui non Oui Arbre de décision pour déterminer l’importance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques La molécule a-t’elle un taux de liaison >90%? Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125 non Interaction cliniquement significative peu probable Oui La molécule a-t’elle un index thérapeutique étroit ? non non Oui faible une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ? La clairance de la molécule est-elle faible ou forte ? Forte Oui non Administration voie IV ? Oui Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter