Post-CROI Rennes 9 avril 2014 Le programme (18h – 20h30) Charlotte Pronier : virologie Pascale Perfezou : complications, traitement de 1ère ligne Faouzi Souala : infections VHC Cédric Arvieux : mère-enfant, TasP, PreP, PEP, dépistage, traitements de 2nde ligne.

L’excellent site Internet du COREVIH ! Accompagné du non moins excellent compte twitter du @coreVIH_B

Retrouver l’actualité des grands congrès dans les minutes qui suivent la fin des sessions

Quelques données concernant les mères et leurs enfants…

Quelles sont les questions actuelles ? Quel est la meilleur traitement pour les mères ? Meilleure tolérance Peu d’impact sur la durée de la grossesse Quel est le meilleur traitement pour l’enfant ? Réduction maximale du risque de transmission Meilleure tolérance court et long terme

Atazanavir et grossesses

Etude rétrospective (France) 106 femmes ATV/r 300/100 Femmes africaines (88%), plutôt bien portantes (IMC pré grossesse : 25)   1er trimestre (T1) 2nd trimestre (T2) 3e trimestre (T3) Accouchement (A) Post-partum (PP) n 30 71 78 48 45 C24h ATV (ng/ml) 592 (238-961) 631 (244-1 005) 665 (471-1 063) 740 (492-1 344) 914 (557-1 152) n (%) < 150 ng/ml 3 (10 %) 9 (13 %) 6 (8 %) 2 (4 %) n (%) > 850 ng/ml 8 (27 %) 26 (37 %) 29 (37 %) 20 (42 %) 25 (56 %) Lê MP, CROI 2014, Abs. 889

ATV/r et grossesse (2) Aucune influence du TDF sur les C24h d’ATV C24h plasmatiques d’ATV (ng/ml) +/- TDF selon le trimestre de grossesse 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 T1 T2 T3 A PP Avec TDF Sans TDF 10 21 30 44 34 49 18 19 26 Médiane 25 % 75 % 95 % 5 % n = Aucune influence du TDF sur les C24h d’ATV Lê MP, CROI 2014, Abs. 889

Etude prospective (Hollande) 29 patientes, multicentrique Comparer les concentrations d’ATV au 3 trimestres Déterminations « intensives » : 10 points !

Profils PK plasmatiques moyens d’ATV (mg/l) +/- TDF ATV/r et grossesse (2) Profils PK plasmatiques moyens d’ATV (mg/l) +/- TDF 2 3 4 5 6 8 12 16 20 24 Heures 3ème trimestre avec TDF Post-partum avec TDF Patientes non enceintes 1 10 14 18 22 3ème trimestre sans TDF Post-partum sans TDF Conclusions 34 % des ASC d’ATV au 3ème trimestre vs post-partum.. … mais les concentrations restent toujours « efficaces », avec ou sans TDF Colbers A, CROI 2014, Abs. 892

Et pour le darunavir…

DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse Profils PK plasmatiques moyens de DRV (mg/l) 4 8 12 16 20 24 Heures Post-partum 3ème trimestre Patientes non enceintes 1 2 3 5 6 7 Conclusion Passage transplacentaire faible La dose de DRV/r (600/100 mg bid) reste recommandée chez des patientes prétraitées Colbers A, CROI 2014, Abs. 887

Et le raltegravir…

Profils PK plasmatiques moyens de RAL (mg/l) 71 RAL et grossesse 11/14 patientes ont débuté RAL pdt la grossesse et 6 d’entre elles en quadrithérapie C12h de RAL au 3ème trimestre 50 % plus faibles qu’en post-partum Importante variabilité interindividuelle Passage transplacentaire important ≈ 1,24 (0,13-4,53 ; n = 8) Profils PK plasmatiques moyens de RAL (mg/l) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 2 4 6 8 10 12 Heures Post-partum 3ème trimestre Blonk M, CROI 2014, Abs. 890

Schémas préferentiels

Quelques essais (1) Essai Promote EFV versus LPV/r (400 femmes, backbone AZT/3TC)  non infériorité du schéma avec EFV Taux de transmission observé : 0,5 % (2/374) 1 transmission in utero sous LPV/r 1 transmission pendant l'allaitement sous LPV/r Taux de survie sans infection par le VIH à la fin de l'étude 97,2 % sous EFV vs 92,9 % sous LPV/r, p = 0,10 EFV LPV/r p Naissance prématurée 14,7 % (26/177) 16,2 % (29/179) 0,70 Fausses couches et mort-nés 3,7 % (7/187) 2,6 % (5/190) 0,57 Mort du nouveau-né avant J28 2,7 % (5/187) 4,2 % (8/190)

Quelques essais (2) : ANRS 12174 LPV vs 3Tc monothérapie du nouveau-né pendant l’allaitement. Etudes CD4 mère ARV utilisé Durée ARV PrEP Durée exposition ARV Transmission post-natale PEPI (Malawi) > 200 Médiane > 400 NVP Max 14 S 13 % encore exposés à M18 S6-M9 : 5,2 % NVP + ZDV S6-M9 : 6,3 % SWEN (Ouganda, Ethiopie, Inde) Max 6 S 32 % encore exposés à M6 S6-M9 : 4,3 % MITRA (Tanzanie) 269-611 Médiane 411 3TC Max 6 M Médiane 18 S S6-M6 : 1,1 % BAN (Malawi) > 250 Médiane 440 96 % arrêt avant S32 S2-M6 : 1,7 % S2-S48 : 4 % HPTN 046 (Afrique du Sud) > 350 Médiane 530 > 6 M S6-M12 : 1,7% ANRS 12174 > 350 Médiane 578 LPV/r ou 3TC Max 12 M J7-M12 : 1,4 % J7-M6 : 0,7 % Un peu has been avec l’option B+

l'option B+ !!!! Grossesse Travail et accouchement Allaitement Traitement ARV de la mère à vie (STR : TDF + 3TC/FTC + EFV) Option B+ Grossesse Fin de l’option B Option B : jusqu'à la fin de l'allaitement Option B +, à vie ! Depuis 2013, l'OMS recommande aux pays qui le peuvent de recourir au schéma B+ 20 pays d’Afrique subsaharienne en 2014 Dans un symposium consacré aux perspectives d'élimination de l'infection par le VIH chez les enfants, S. Ahmed, du Malawi, a brillamment démontré que l'option B+ de PTME a tellement d'avantages sur l'option A qu'elle doit être privilégiée y compris dans les pays à très faibles ressources. Ahmed S, CROI 2014, Abs. 158

PTME : c'est l'option B+ qui doit prévaloir (2) Ses avantages Simplification du programme de PTME Amélioration de la santé maternelle Réduction de la transmission du VIH au partenaire Cohérence du discours ! Efficacité de la PTME renforcée Coût-efficace Ahmed S, CROI 2014, Abs. 158

Très attendue, données sur la toxicité fœtale du ténofovir

Dexa scan chez le nouveau-né… Non randomisé, donc difficile à interpréter… Baisse significative du contenu minéral osseux (CMO) sous TDF Pas de TDF TDF Δ CMO CT moyen 63,8 g 56,0 g -12,2 % Différence moyenne de CMO CT p CMO CT sans ajustement 7,8 g plus faible dans le bras TDF 0,002 CMO CT avec ajustement 6,4 g plus faible dans le bras TDF 0,004

Traitements chez les patients en suppression virologique 125 IV. Traitement ARV Traitements chez les patients en suppression virologique

Deux essais « STRATEGY » Strategy –PI Poursuite TDF/FTC/IP vs switch Stribild® (433 patients) 94 % < 1 % 6 % 87 % 1 % 12 % 20 40 60 80 100 Succès virologique à S48 Echec virologique à S48 Pas de données virologiques à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290) TDF/FTC + IP/r (n = 139) Ballonnements/météorisme Diarrhée 42 % 44 % 33 % 38 % 41 % 46 % 30 % p < 0,001 10 20 30 40 50 100 J0 TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + IP/r 108 283 44 134 86 264 48 118 126 284 56 133 77 260 53 116 S48 p < 0,04

Deux essais « STRATEGY » Strategy – NNRTI Poursuite TDF/FTC/NNRTI vs switch Stribild® (434 patients) 93 % 1 % 6 % 88 % < 1 % 11 % 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Succès virologique à S48 Echec virologique à S48 Pas de données virologiques à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290) TDF/FTC + INNTI (n = 143) TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + INNTI Rêves anormaux Insomnie Anxiété Vertiges 64 % 61 % 35 % 48 % 53 % 47 % 40 % 46 % 39 % 34 % 37 % 23 % * 10 20 30 40 50 60 70 100 65 101 56 87 48 41 34 37 99 32 136 224 75 212 119 103 222 71 208 90 225 84 209 49 211 * p < 0,01 J0 S48

Monothérpie IP, ou comment gérer la crise ! ££££££ Monothérpie IP, ou comment gérer la crise !

Essai Pivot (an english one) La monothérapie IP, est-ce économique ? Critère principal : préservation des options thérapeutiques Randomisé poursuite trithérapie vs switch mono-IP (IP au choix) Suivi : 44 mois Trithérapie (n = 291) Monothérapie IP/r (n = 296) Différence Tri – Mono IP/r (IC 95 %) p CD4 J0 512 (386-658) 516 (402-713) CD4 nadir 181 (90-258) 170 (80-239) Années depuis début ARV 3,9 (2,0-6,4) 4,2 (2,4-6,9) IP ou INNTI à J0 IP INNTI 134 (46 %) 127 (54 %) 139 (47 %) 155 (53 %) Rebond CV > 50 c/ml, confirmé, n (%) 8 (3,2 %) 95 (35,0 %) 31,8 % (24,6 à 39,0 %) < 0,001 Perte d'options thérapeutiques à M36, n (%) 2 (0,7 %) 6 (2,1 %) 1,4 (-0,4 à 3,4 %) 0,15 Perte d'options thérapeutiques fin d'essai, n (%) 4 (1,8 %) 0,2 % (-2,5 à 2,6 %) 0,85 Evolution CD4/mm3, moyenne (ET) +91 (9) +108 (9) +17 (-10 à +43) 0,21 Evénements indésirables grade 3/4 % 55 % 46 % -8,4 % (-16,4 à 0,3 %) 0,043 Evolution fonction neuro-cognitives (NPZ-5), moyenne (ET) +0,51 (0,04) +0,50 (0,04) -0,01 (-0,11 à + 0,09) 0,86 Cout des ARV (£), moyenne 30 230 21 260 -8 970 -

Les petits nouveaux

BMS-663068 : inhibiteur d’attachement (gp120) Résultats préliminaires phase 2b Tolérance acceptable -1,5 log10 à J9 en monothérapie Bons résultats en association à S24 (surtout dose 1200 mg) 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd 1 200 mg qd ATV/r 300/100 mg qd 100 80 60 40 20 BMS-663068 CV inclusion < 100 000 c/ml CV inclusion > 100 000 c/ml

Doravirine (MK-1439) INNTI Essai PN007 avec TDF/FTC (1er traitement, 208 patients) % CV<40 à S24 ≤ 100 000 c/ml > 100 000 c/ml Tous MK = 86 % Tous MK = 92 % Tous MK = 66 % Tous MK = 94 % 85 92 91 86 93 67 83 50 100 89 58 74 82 54 20 40 60 80 < 40 c/ml < 200 c/ml 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg EFV 29 28 26 27 12 13 11

209 VII. Prévention

Après 894 couple-années de suivi Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (1) Etude observationnelle multicentrique (75 sites européens) 767 couples sérodifférents (homo masculins et hétéro) Partenaire séropositif sous traitement ARV efficace (CV < 200 c/ml) Rapports non protégés Pas d’utilisation de PEP ni de PrEP Estimation du risque de transmission du VIH phylogénétiquement lié entre les 2 partenaires du couple Après 894 couple-années de suivi Aucun cas de transmission de VIH (fréquence élevée de rapports non protégés : 44 400 rapports) Résultats préliminaires, suivi prolongé nécessaire (incertitude sur la limite supérieure du risque, surtout pour les rapports anaux réceptifs avec éjaculation) Des cas de contamination de VIH sont survenus chez les partenaires négatifs (nombre non précisé), mais aucun cas de transmission phylogénétiquement liée n’était observé. Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB

Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (2) Caractéristiques des partenaires des 767 couples Couples HSH (n = 282) Couples Hétéro (n = 485) Partenaires négatifs Partenaire négatif H négatif (n = 245) F négative (n = 240) A l’entrée dans l’étude Années avec rapports sans préservatifs, médiane (IQR) 1,5 (0,5 - 3,5) 2,7 (0,6 - 6,9) 3,5 (0,7 - 10,6) Durant le suivi Durée médiane, ans (IQR) 1,1 (0,7 - 1,9) 1,5 (1,0 - 2,0) 1,5 (0,9 - 2,0) IST, % 16 % 5 % 6 % Rapports sans préservatifs avec autres partenaires, % 34 % 3 % 4 % Rapports sans préservatifs/an, médiane (IQR) 48 (18 - 79) 37 (14 - 77) 38 (14 - 71) Total rapports sans préservatifs 16 400 14 000 Partenaires positifs Partenaire positif F positive (n = 245) H positif (n = 240) Durée ARV, médiane (IQR) 5 (2 - 11) 7 (3 - 14) 10 (4 - 15) Interruption ARV ≥ 4 j consécutifs lors du suivi 2 % 7 % IST lors du suivi, % Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB

Taux de transmission du VIH au partenaire séronégatif Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (4) Taux de transmission du VIH au partenaire séronégatif 0,2 0,4 0,6 1,0 1,2 0,8 Taux de transmission intra-couple (pour 100 CAS) Tous rapports (CAS = 894) Rapports anaux (CAS = 374) Risque à 10 ans (%) de transmission intra-couple 2 4 6 10 8 3,9 % 9,2 % Taux/risque estimé IC 95 % Interprétation : le calcul de l’IC 95 % indique qu’il y a 2,5 % de probabilité que le risque de transmission intra-couple pour tous rapports soit supérieur à 3,9 %, et pour les rapports anaux supérieur à 9,2 %. CAS : couple-années de suivi Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB

Pourquoi l’étude Partner est essentielle Elle conforte les données de l’avis Suisse C’est la première étude qui élimine clairement « l’effet préservatif » Il n’y a aucune transmission, quels que soient le type de rapport !

L’avenir de la PrEP ?

Nombre d’animaux avirémiques post 1 injection de GSK744 LAP GSK744 LP (injection IM) Dérivé dolutégravir Nano-supsension Chez le macaque (SHIV) Une injection IM de GSK144 LAP Inoculation intrarectales répétées Fonctionne idem en inoculations vaginales Nombre d’animaux avirémiques post 1 injection de GSK744 LAP 20 40 60 80 100 -1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 GSK744 LAP Sans traitement Semaines post-injection Avirémies (%) p < 0,0001

L’avenir du dépistage ?

L’auto-test au Malawi METHODE Opération porte-à-porte 16 600 résidents d’un quartier 2 agents communautaires pendant quelques semaines Counseling, remet test et questionnaire RESULTATS Tests réalisés 76% ! (10,3 % +) Retour questionnaire et kit utilisé : 89% 43% jamais de test auparavant > 77% de suivi post test+ 287/10 000 se sont sentis forcés de faire le test : essentiellement des hommes ! Au Malawi (Abs 147, AT. Choko) en 2011, 910 000 personnes vivent avec le VIH dont 66% ne connaissant pas leur statut, avec 46 000 nouvelles infections dans l’année : le Malawi s’est donc intéressé aux nouvelles approches de dépistage et notamment l’autotest. Au cours d’une période de 12 mois, 76% des 16 660 résidents du quartier étudié se sont testés suite à une opération « porte à porte » par un conseiller-santé, et 89% ont retourné les kits réalisés avec le questionnaire complété. La population était plutôt enthousiaste quant à la méthode proposée. 43% de la population concernée ne s’était jamais testée auparavant. Le taux de séro+ était de 10.3% (en population générale, le taux est de 18.5% au Malawi). La méthode a plus de succès auprès des jeunes que des plus âgés, et il y a peu de différence hommes/femmes. Quel a été l’accès aux soins des dépistés positifs ? Au moins 77% des personnes testées positives sont venues se faire suivre dans les centres de la même zone, ce qui n’exclut pas que d’autres soient allés se faire suivre ailleurs. 287 personnes sur les 10 000 ayant répondu au questionnaire disent s’être sentie forcées à se tester (plus d’homme que de femmes (!), l’explication étant peut être que les femmes ayant déjà été testées au cours des consultations prénatales faisaientt pression sur leur mari pour qu’ils se testent également. Nénamoins, 94% de ceux qui disent s’être sentis forcés recommanderaient aux autres de se tester. Cette essai montre donc a la fois la faisabilité et le succès d’opération de ce type, avec un cout/efficacité qui n’a pas été étudié mais probablement excellent (2 conseillers communautaires pendant quelques semaines pour 10 000 personnes testées et 80% d’accès ultérieur au système de soins, cela ferait probablement rêver certains directeurs d’ARS !). Abs 147, AT. Choko

Merci !