Cryoglobuline Glomérulopathies : Aspects physiopathologiques & thérapeutiques Séminaire national de Néphrologie – Gressy, Juin 2010 Cryoglobuline Dominique Chauveau Néphrologie & Immunologie clinique CHU Rangueil – Toulouse

Les 2 variétés de cryoprécipité Cryoglobuline (plasma et sérum) Cryofibrinogène (plasma seul)

Caractérisation initiale d’un cryoprecipité Cryoglobuline plasma et sérum Transfert à 37° = chaîne du chaud Maintien à 4° pendant 10 jours : précipité ((10-37°) Aspect quantitatif : cryocrite = centrifugation à froid dosage après isolement de la cryo taux : 0,01-50 g/ - imprécis pour les valeurs faibles Structure : isolement, lavage et resolubilisation à chaud puis immunodiffusion et immunoprécipitation (nature des chaînes lourdes et légères) 2. Cryofibrinogène plasma seul

Structure & classification des cryoglobulines Brouet, 1974, Am J Med Type Fréquence Composition I 5-25% monoclonal Ig G ou Ig M rarement IgA ou chaîne légère II 40-60% Ig M monoclonale avec activité facteur rhumatoïde + IgG polyclonales = cryo mixte III 40-50% Ig polyclonales sans composant monoclonal

Caractéristiques thermiques de la cryo T° de cryoprécipitation maximale (TCM) variable de 10 à 37° pas de lien entre TCM et gravité clinique

Epidémiologie des cryoglobulinémies Cryo asymptomatique : fréquence ?? La majorité associée à infection aiguë Fréquence en association avec Infection virale chronique HCV HIV HBV Maladie auto-immune Arthrite rhumatoïde Syndrome de Sjögren LED Hépatite auto-immune/CBP Cryo symptomatique : 1/105 50% 20% 3% 16% 25% 32%

Epidémiologie des cryoglobulinémies : causes en Catalogne (N = 443) Infections chroniques HCV HIV HBV Maladie auto-immune Syndrome de Sjögren LED Vascularite Sclérodermie Hémopathie lymphoïde LNH ou LLC Myélome Cryo essentielles 75% 73% 19% 3% 24% 10% 7% 2% 5% 1% 11% Trejo O, Medicine, 2001

Prévalence de HCV dans les cryo mixtes « essentielles » Europe (global) Bassin Méditerranéen1-2 USA France4 Pays-Bas3 40-90% 90 % 60 % 0/22 1Ferri C, Semin Arthritis Rheum, 2004, 33:355-74 2Trejo O, Medicine, 2001 3Cohen-Tervaert JW, Ann NY Acad Sci, 2007 4Cacoub P, Am J Med 1994

CAUSES DES CRYOGLOBULINEMIES Hémopathies malignes : - maladie de Waldenström* - myélome multiple* - LLC, LNH, polyglogulie, splénomégalie myéloïde *cryo type I ou II dans 5-10%, symptomatique 1 fois sur 2, souvent révélateurs et de pronostic grave Maladies autoimmunes - LED, Sjögren, PR - cryo type III, 0,1-1 g/l - souvent asymptomatique et transitoire Infections par virus hépatotropes - infection HBV . peut être associée à cryo . vaccin anti-HBV peut provoquer cryo - infection HCV . cryo mixte chez 1/4 des porteurs chroniques . cryo = ARN viral et Ac anti-HCV . pas de génotype particulier . hyperplasie lymphoïde médullaire, monoclonale chez 1/3 des patients (cryo II) Autres infections Cryo mixtes symptomatiques “idiopathiques”

Manifestations systémiques des cryo Obstruction : ischémie Inflammation : vascularite

Manifestations systémiques des cryo Type I Type II-III Cryo circulante Cryo obstructive (Inflammation) Infection chronique Dysimmunité Activation B Expansion oligoclonale Facteur rhumatoïde Hypo C4 Dépôts CIC Hypo C3 (rare)

Clinique de la cryoglobulinémie Symptômes traitement Type I asymptomatique Type II-III 1ère poussée Rémission (spontanée ou induite) Rechute(s)

CONSEQUENCES CLINIQUES DES CRYO vascularite - purpura vasculaire (25%), nodule, bulles, livedo, urticaire, (Raynaud) - glomérulonéphrite (20-25%) - polyarthrite (20%) - neuropathie (8%) polynévrite lente et progressive ou multinévrite brutale et grave myocardite, atteinte pulmonaire ou neurologique centrale, adénopathies fièvre (5%) Lamprecht, Arthritis Rheum 1999 obstruction vasculaire - Raynaud, érythrocyanose, nécrose distale - occlusion artérielle - néphropathie glomérulaire par dépôt exclusif de cryo

Le rein des cryoglobulinémies (N = 105) Evolution rémission spontanée 5-10% -- médicamenteuse 25% Rechutes aigues 20% Chronicité 35% Tarantino, Kidney Int, 1995 Initialement - synd néphrotique 20% - synd néphritique 25% - Pu + Hu + IRC 55% - HTA 80%

Cryoglobulinémie avec atteinte rénale (N = 105) C4 effondré C3 baisse transitoire ALAT augmentés chez 1/3 pas d’hépatite aigue Tarantino, Kidney Int, 1995

Rein de cryoglobuline type II ou III = GN membrano-proliférative Dépôts endomembraneux obstruant éventuellement les capillaires (pseudo-thrombi) Prolifération mésangiale  doubles contours Vascularite artériolaire 30% Croissants < 10%

Diagnostic différentiel 1/ Glomérulonéphrite lupique 2/ Glomérulonéphrite membrano-proliférative type I

Doubles contours

Vascularite

Cellules mononucléées (monocytes-CD8) du rein de cryo infiltrat homogène - pas d’expression de VCAM-1 1/3 macrophages activés - pas de macrophage apoptotique production restreinte de TNF-et IL-1par les cellules glomérulaires pas de marqueur de prolifération Rastaldi, J Am Soc Nephrol, 2000

IgM

Immunofluorescence rénale dans le rein de cryo

Rein des cryo de type I N = 20 Syndrome néphrotique et insuf rénale C3 diminué 11/20 IgG (17) IgM (3) IgA(1) k(14/17) g3(2/2) GNMP avec dépôts monotypiques + obstruction capillaire Karras, Am J Kidney Dis, 2002, 40: 1091-6

Matignon M et al, Medicine 2009 Renal involvement in patients with mixed cryoglobulinemia without hepatitis C virus infection Matignon M et al, Medicine 2009

Pronostic à long terme des cryoglobulinémies “essentielles” avec atteinte rénale Tarantino, Kidney Int, 1995 Survie globale 60% Causes de décès - infections 9% - cardiovasculaire 12% - insuf hépatique 8% - hémopathie 4% - vasculite systémique ? Suivi moyen 131 mois Fonction rénale IRC modérée 35% IRT 14% Vivant à 10 ans non dialysé 49%

! Cryo essentielle : Se méfier du lymphome Renal involvement in patients with mixed cryoglobulinemia without hepatitis C virus infection 7/20 pts > 65 ans SS primaire N = 9 LNH = 1 Essentiel = 10 Cryo = IgM Kappa C4 effondré, C3 normal ou peu diminué 100% GNMP Lésions cutanées florides Décès 40% IRT 10% Régression SS primaire N = 9  1 LNH Essentiel = 10  3 LNH ! Cryo essentielle : Se méfier du lymphome

Clinique de la cryoglobulinémie Symptômes traitement Type I asymptomatique Type II-III 1ère poussée Rémission (spontanée ou induite) Rechute(s)

TRAITEMENT DES CRYOGLOBULINEMIES 1/ traiter la cause : 2/ soustraire la cryo : plasmaphérèses - indiquées si accident grave et cryo I ou II de taux élevé - effet incertain si cryo mixte de faible taux 3/ traitement de la glomérulonéphrite

TRAITEMENT DES CRYOGLOBULINEMIES 1/ traiter la cause : hémopathie infection VHC : interféron  - diminue cryo chez 50% - améliore symptômes des patients - rechute fréquente à l’arrêt du traitement « This treatment was largely ineffective in either standard or high dosage and 5/11 pts progressed to ESRD » Beddhu, Medicine 2002

Taux de réponse (%) aux traitements antiviraux au cours de l’hépatite virale C chronique IFN PEG-IFN N. pts ____________________________________ 19 % 39 % 531 8 % 30 % 175 12 % 23 % 607 IFN + Rbv PEG-IFN + Rbv 47 % 54 % 1016 44 % 56 % 897

Rituximab et PEG-IFN/ribavirine dans la cryo HCV Diminue les manifestations « superficielles » : Ulcère cutané Purpura Effet moindre sur neuropathie (clinique > EMG) Améliore à court terme, et pas totalement la fonction rénale Bonne tolérance hépatique Dammacco F, Blood 2010 Petrarca A, Blood 2010

Formes rénales graves des cryo HCV+ : corticoïdes et immunosuppression ou rituximab ?

Formes rénales graves des cryo HCV+ : corticoïdes et immunosuppression Pas d’essai contrôlé Indications : vascularite sévère ou atteinte rénale grave Corticothérapie : - 3 embols méthylprednisolone (0,5-1 gr) - puis 0,5 mg/kg/j x 30 jours - arrêt en 3-6 mois Cyclophosphamide : 1-2 mg/kg/j x 60 jours Echanges plasmatiques : quelle place ? Campise, Nephrol Dial Transplant 1999 D’Amico, Kidney Int 1998

Occurrence of severe systemic drug reactions in HCV infected patients with MC vasculitis treated with rituximab infusions Sene D et al, Arthritis & Rheumatism, 2009 Occurred in 6 (one-fourth) of 22 individuals Major risk factors : High baseline levels of cryoglobulin The1,000 mg rituximab high-dose infusion, And a high level of complement activation Should be distinguished of rituximab-associated serum sickness syndromes that typically occurs more than 5 days after rituximab infusion In vitro rituximab formed a complex with the cryoprecipitating IgM that had rheumatoid factor (RF) activity. addition of rituximab to serum containing an RF-positive IgM type II mixed cryoglobulin was associated with visibly accelerated cryoprecipitation.

In vitro cryoprecipitation experiments after addition of rituximab to serum containing an HCV-positive type II mixed cryoglobulin with an IgM component. B, Remaining “pancake-like” deposit (arrow) after a 7-day incubation of an IgM type II mixed cryoglobulin serum with rituximab at 4°C and after rewarming (right tube). A. The addition of rituximab (right tube) induced within 30 minutes the appearance of a visible cryoprecipitate in the tube.

Occurrence of severe systemic drug reactions in HCV infected patients with MC vasculitis treated with rituximab infusions Sene D et al, Arthritis & Rheumatism, 2009 Recommandation for rituximab use in cryoglobulinemic vasculitis, when mixed cryoglobulin serum levels are high (> 1.00 g/l) and C4 serum levels low (< 0.03 g/l) : Prior to rituximab administration : perform plasma exchanges to lower mixed cryoglobulin serum levels in patients with high serum levels of mixed cryoglobulin Use low-dose rituximab protocol (375 mg/m2 weekly for 4 consecutive weeks) or even lower doses.