LE CLOPIDOGREL PLAVIX®

I) LE BESOIN MEDICAL : La pathologie. Le marché. La concurrence.

I-1) La pathologie L’hémostase. Hémostase primaire Coagulation Clou hémostatique de Hayem Caillot de fibrine

L’hémostase primaire La vasoconstriction. L’adhésion plaquettaire. L’activation plaquettaire. L’ agrégation plaquettaire.

Les plaquettes :

Récepteur de l’agrégation : Complexe GP IIb/IIIa: récepteur du fibrinogène

L’athérosclérose : Selon l’OMS, « association variable de remaniement de l’intima des artères de gros et moyen calibre consistant en une accumulation locale de lipides,de complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calcaires; le tout s’accompagnant de modifications de la média. » Manifestations cliniques : Angor instable Infarctus du myocarde AVC ischémique Artériopathie oblitérante des membres inférieurs

Prévenir l’athérosclérose : Prévention primaire (susceptibilité ++) : Mode de vie Glycémie Thérapeutiques médicamenteuses prophylactiques… Prévention secondaire (antécédents) : Tabagisme AAG Rôle du CLOPIDOGREL

1-2) Le marché :

Complications de l’athérosclérose = 2 premières causes de mortalité dans le monde Médicaments puissants mais encore 8% décès >5% résistance à aspirine 25% réponse partielle à aspirine

1-3) La concurrence : Aspirine : Kardégic®,cardio-solupsan®, … Aspirine + dipyridamole : Asasantine LP® Flurbiprophène : Cébutid® Thiénopyridines: Ticlid® (ticlopidine)

2) La cible pharmacologique : Nature biochimique de la cible Méthodes d’étude in vitro et in vivo de l’activité pharmacologique

Fibrinogène-GP IIb/IIIa 2-1) Nature biochimique de la cible : Liaison Fibrinogène-GP IIb/IIIa Agrégation plaquettaire Activation plaquettaire ATP ADP libéré ADP libéré

Récepteurs plaquettaires Récepteur à Adénosine P2 P2X P2Y1 P2Y12

Cible du clopidogrel

2-2) Méthode d’étude in vivo : Méthodologie Rats de 250 g Fenêtre osseuse de 3 mm => artère cérébrale Irradiation lumière verte et xénon Mesure du flux sanguin au doppler Flux régulier => injection rose bengale => réaction photochimique => lésion endothéliale agrégation plaquettaire Calcul temps réaction photochimique/occlusion artérielle + diamètre lésion ischémique

Résultats : Le clopidogrel => diminution de la taille de la lésion par rapport au groupe témoin.

Le clopidogrel utilise principalement la voie ADP dépendante d’agrégation plaquettaire.

3) Découverte et optimisation du candidat médicamenteux : Structure chimique Mécanisme d’action

3-1) Structure chimique :

Carbone * en position 7 Clopidogrel = énantiomère dextrogyre (S)

3-3) Mécanisme d’action : Lésion endothéliale Liaison plaquettes/collagène Plaquettes activées Dégranulation Clopidogrel Clopidogrel Libération ADP - P2Y12 P2Y1 Changement de forme plaquettaire Mobilisation Ca++ Activation récepteur GP IIb/IIIa Agrégation plaquettaire

4) DEVELOPPEMENT PRE-CLINIQUE : Pharmacodynamie Métabolisme Voie d’administration Pharmacocinétique Distribution Durée d’action Élimination Dosage Toxicité Précautions d’emploi Interactions médicamenteuses Effets indésirables Surdosage

4-1) Pharmacodynamie : Antagoniste spécifique et irréversible des récepteurs plaquettaires de l’ ADP appartenant à la famille des thiénopyridines Prolonge temps de saignement Restauration fonction plaquettaire normale en 7 jours

Voie d’administration : Per os I.V. Même efficacité

Métabolisme : Inactif in vitro ; Actif in vivo = Pro drogue Importance d’une bio-transformation hépatique Activation métabolique par Cyt P450-1A hépatique Inhibiteur du CYP : diminution AAP Ac anti CYP 1A : inhibition métabolisme

P2Y receptor

3 sites stéréochimiques étudiés pour activité du métabolite: C7 (S) , C3 (Z) , C4 (S ou R)

4-2) Pharmacocinétique :

Distribution : Marqueur radioactif consommé rapidement Distribution limitée à : Foie Rein Poumon Graisse Peau En 72 heures

Durée d’action : Administrations répétées de 75 mg/j Si arrêt traitement : effet disparu en 7 jours Quelques heures après : pic d’action Entre J3 et J7 : plateau d’équilibre

Élimination : Clopidogrel marqué au C14 : 50% dans les urines 46% dans les selles ½ vie : environ 8 heures (en doses répétées ou en dose unique) Après 120 heures de traitement

Dosage du clopidogrel :   J1 J5 A=75mg 22% 48% B=150mg 21% 33% C=225mg 35% 51% D=300mg 31% 40% => Dose de charge = 300mg + 75 mg/j = efficacité+++

4-3) Toxicité : A doses thérapeutiques : pas d’effet hépatique A doses très élevées : Souris pendant 78 semaines Rats pendant 104 semaines Pas d’effet cancérigène

Précautions d’emploi : Importance du questionnaire médical Numération Formule Sanguine (patients à risque) Arrêter traitement 7 jours avant une intervention chirurgicale

Interactions médicamenteuses Acide acétyl-salicylique Héparine AINS (naproxène) Augmentation du risque de saignement

Effets indésirables : CAPRIE CURE Clopidogrel (N=9599) ASA (N=9586)   CAPRIE CURE Clopidogrel (N=9599) ASA (N=9586) CLOPI+ASA (N=6259) Placebo+ASA (N=6303) Désordres nerveux centraux et périphériques 22.3 23.8 7.8 Désordres gastro-intestinaux : - en général : - diarrhées sévères : - ulcères : 27.1 0.2 0.7 29.8 0.1 1.2 11.7 0.4 12.5 0.3 Désordres hépatiques : 3.5 3.4 1.0 0.8 Désordres cutanés : -éruptions : - prurit : - cas sévères : 15.8 4.2 3.3 13.1 1.6 0.5 4.0 1.3 1.1

Surdosage : 1050 mg en 1 fois : pas événement important Aucun antidote n’est connu Correction rapide du temps de saignement : transfusion plaquettaire

5) FORMULATION GALENIQUE : Comprimés roses pelliculés Boîtes de 28 ou 50 (hôpital) 1 comprimé = 75mg de clopidogrel

6) ESSAI CLINIQUE : L’étude CAPRIE

Objectifs : bénéfice du clopidogrel /aspirine Méthodologie : Étude internationale (16 pays) Randomisée double aveugle 3 ans de traitement + suivi de 1 an Critère de jugement principal Critères de jugement secondaires Résultats : Étude de mars 1992 à février 1995 Durée moyenne de suivi : 1.9 ans 19185 patients inclus Homogénéité des 2 groupes 2800 évènements validés Réduction du risque relatif de 8.7% sous clopidogrel Évènements indésirables retrouvés

Discussion : Conclusion : 1ère étude incluant différentes pathologies Efficacité clopidogrel > aspirine pour Artériopathie oblitérante des membres inférieurs Conclusion : Réduction du risque avec clopidogrel > aspirine Tolérance clopidogrel = voire > à aspirine > à ticlopidine Rapport bénéfice/risque favorable

Clopidogrel Aspirine Diarrhées, Rash cutané +/- prurit, Légère neutropénie. Troubles digestifs, Nausées, vomissements, Neutropénie grave.

7) CONCLUSION : AAP prometteur Effet +++ pour AOMI 1ère administration chez l’homme en déc. 1987 Dépôt de dossier AMM le 28/04/1997 Procédure d’examen accélérée AMM américaine en déc. 1997 européenne le 15/07/1998 PLAVIX®