Syndrome de défaillance multiviscérale approche physiopathologique G Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice

Tilney NL, Bailey GL, Morgan AP: Sequential system failure after rupture of abdominal aortic aneurysms: an unsolved problem in postoperative care. Annals of Surgery 178: 117-122, 1973

SDMV SDMV - Concept général Infection Trauma Pancréatite Brulûre Réponse Inflammatoire Systémique Infection Trauma Pancréatite Brulûre Lésions à distance Médiateurs SDMV

SDMV - Hypothèses physiopathologiques Ischémie SDMV Barrière digestive Infection Ventilation Mécanique “biotrauma“ Translocation pulmonaire Immunosuppression Faillite énérgétique “cellular hibernation“ ?

Altérations microcirculatoires & SDMV Insuffisance circulatoire (choc) ? hypoperfusion ? ischémie ? SDMV

Spontaneous High Systemic O2 Delivery Increases Survival Rate in Awake Sheep during Sustained Endotoxemia Pittet et al. Crit Care Med 2000;28:496-503 * Controls Survivors Non survivors 10.0 * * 7.5 * * # # # Cardiac Output (L/min) * # # 5.0 2.5 4 8 12 16 20 24 32 40 48 56 64 72

Si l’hypoperfusion tissulaire joue un rôle physiopathologique… … sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L Traitement standard (n = 133) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2 + EGDT > 6 hr (n = 130) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2 > 70% Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000

“Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION Heures après inclusion 0–6 7–72 0–72 Traitement standard 3499 ± 2438 10.602 ± 6.216 13.358±7.729 EGDT 4981 ± 2984 8.625 ± 5.162 13.443 ± 6.390 Valeur de P <0,001 0,01 0,73

Traitement standard EGDT “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 Mortalité hospitalière (%) Traitement standard EGDT Tous les patients 46,5 30,5 (p = 0,009) Sepsis sévère 30,0 14,9 (p = 0,06) Choc septique 56,8 42,3 (p = 0,04) Sepsis syndrome 45,4 35,1 (p = 0,07) Mortalité à J28 49,2 33,3 (p = 0,01) Mortalité à J60 56,9 44,3 (p = 0,03)

Altérations de la coagulation & SDMV Activation coagulation / CIVD ? Occlusion capillaire ? ischémie ? SDMV

Effets du sepsis sur l’hémostase PAI-1++  tPA anti-fibrinolyse fibrinolyse coagulation anticoagulation  TFPI  AT III  PCA THROMBINE++

Effets proinflammatoires de l’excès de thrombine IIa CK Vasodilatation NO FT Adhésion ICAM1 E Selectin ELAM PARs PKC NFKB Oxydation RLO coagulation inflammation

Septic Shock, DIC and MOF Fourrier et al. Chest 1992;101:816-23 P value n 44 16 SAPS II 22 15 < 0.05 Mortality 77% 32% < 0.001 Lactate 6.4 4.2 SGPT 282 37 < 0.01 Acquired OF after admission

Si l’activation de la coagulation joue un rôle physiopathologique… … sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

Bernard et al. N Engl J Med 2001;344:699-709 Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C (drotrecogin a) for Severe Sepsis Bernard et al. N Engl J Med 2001;344:699-709 7 14 21 28 70 80 90 100 Days from Start of Infusion to Death Percent Survivors P=0.006 (stratified log-rank test) Placebo (N=840) drotrecogin alfa (activated) (N=850)

PROWESS: Mortality by Overt DIC* Status Drotrecogin Alfa N (activated) Placebo Overall 1690 24.7% 30.8% Overt DIC 221 30.5% 52.4% No Overt DIC 1469 23.8% 27.8% 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.25 1.67 2 Relative Risk of Death (Point Estimate and 95% CI) *Any 3: Petechiae/Purpura Fulminans, Plts<80000, D-dimers>8mg/L, PT>21sec, Protein C<40%

Translocation microbienne digestive & SDMV ? Agression barrière digestive ? Hyperperméabilité intestinale ? Translocation microbienne ? SDMV

Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Expérimentalement démontrée / choc endotoxinique, relevant de divers mécanismes Cytokines, NO, Hypoperfusion splanchnique+++ Cliniquement démontrée (absorption différentielle de sucres non métabolisables au cours du sepsis (Ziegler, Arch Surg 1988) après brûlure (Deitch, Surgery 1990) après endotoxine / volontaire sain (O’dwyer, Arch Surg 1988)

Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne The “bacterial factor in traumatic shock“ (Fine, 1959) Gut as “the motor of multiple organ failure“ (Meakins 1989) Gut as “the largest undrained abscess in the body“

Translocation microbienne Passage de bactéries viables de la lumière intestinale vers les ganglions lymphatiques mésentériques, et de là, vers la circulation systémique et les organes « filtres » périphériques “translocation physiologique“ Rôle pathologique: déclenchement/pérennisation de la réponse inflammatoire systémique

Translocation microbienne Etudes expérimentales documentant un passage de bactéries de la lumière digestive vers les lymphatiques mésentériques et/ou la circulation portale et/ou systémique Charge orale BGN + stress Hémorragie (Deitch, Surgery 1988) Brûlure (Ma, J Trauma 1989) Ischémie-reperfusion (Zhi-Yong, J Trauma 1992) Endotoxinémie (Deitch, JCI 1989) Etudes cliniques (contradictoires) documentant ou non une altération de la barrière digestive chez le polytraumatisé Rush, Ann Surg 1988: 56% hémoc+ si PA≤80mmHg Moore, J Trauma 1991: 1 hemoc+/212, mais culture gg + ds 25% …mais problème de l’évaluation de la TM

Les voies de la translocation… Détection endotoxine dans sang systémique et/ou portal, culture de gg lymphatiques Olofsson: “endotoxin-transport routes and kinetics in intestinal ischemia“. Acta Chir Scan 1985. Concentrations élevées d’endotoxine retrouvées dans le canal thoracique avant même d’être détectées dans la circulation portale Bactérie et endotoxine rejoignent la circulation systémique par voie lymphatique. La voie portale est possible en cas d’atteinte sévère de la barrière digestive

Translocation microbienne & SDMV ? Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne ? SDMV 30% des patients bactériémiques décédant d’un SDMV n’ont pas de foyer infectieux identifiable

…de la translocation à l’infection systémique Bas niveau de translocation Hyperperméabilité intestinale Croissance bactérienne++ + et/ou et/ou Immunodépression clairance microbienne (phagocytose) Augmentation de la translocation microbienne Défaut de clairance microbienne Infection systémique

Survival benefit in critically ill burned patients receiving selective decontamination of the digestive tract de La Cal et al. Ann Surg 2005; 241:424-430 107 patients Brûlure ≥ 20% / DDS vs. Placebo Céfotaxime IV – polymyxine E, tobramycine, ampho B (oropharynx et intestinal) Role de la diminution de la charge bacterienne et endotoxinique au niveau du tissu lymphoïde digestif au cours des états d’agression. La diminution du facteur d’agression endotoxinique en présence d’une hyperperméabilité intestinale réduit l’incidence de la DMV L’administration de la DDS est associée à une réduction de mortalité (USI et hôpital)

“It now appears that shock, trauma, or sepsis-induced gut injury can result in the gut becoming a cytokine-generating organ“ Deitch, Curr Opin Crit care 2001

Cycle hémolymphatique entéro-entérique GALT CK Le GALT est constitué de follicules lymphoïdes répartis le long de la muqueuse et de lymphocytes disséminés, inclus dans l'épithélium ou la lamina propria (encore appelé le chorion qui correspond à la couche conjonctive sous-jacente à l'épithélium). La spécialité du MALT est la synthèse d'anticorps appartenant à la classe des IgA sécrétoires, construits pour résister à l'attaque par des protéases. Système immunitaire digestif = 70% de fonction immunitaire totale de l’organisme Relargage de bactérie au pole basal cellule épithéliale qui sécrètent des CK Mise en contact bactéries avec macrophage et lympho permettant développement immunité locale pouvant être transférée à tout l’organisme (en particulier au tissu immun des muqueuses MALT). Les lymphoblastes sensibilisés regagnent par voie lymphatique la circulation systémique pour retourner vers les muqueuses où ils se transforment en cellules matures effectrices. Parallèlement les bactéries disséminent par voie lymphatique ou portale et colonisent les organes distaux.

GALT Endotoxines Bactéries -voie lymphatique -voie portale CK proinflammatoires Cellules lymphoïdes activées

Gut ischemia-reperfusion affects gut mucosal immunity: a possible mechanism for infectious complications after severe surgical insults Fukatsu et al. Crit Care med 2006; 34: 182-187 Modèle murin d’ischémie-reperfusion intestinale (60 mn) Etude des lymphocytes des plaques de Peyer et intraépithéliaux (D1, D2, D4, D7, D10) Réduction (60%) du nombre de lymphocytes isolés des plaques de Peyer dans le groupe ayant subi l’I/R. Modification du phénotype lymphocytaire (augmentation CD4/CD8). Maintien fonction IgA sécrétoire Plaque de Peyer – comptage lymphocytaire

Respiration mitochondriale & SDMV ? Stress mitochondrial (CK, RLO...) Dysf. chaine de phosphorylation oxydative Faillite énergétique (déficit ATP) ? SDMV

Faillite énergétique & SDMV Discordance altérations histologiques / anomalies fonctionnelles Caractère réversible des altérations fonctionnelles “dysfonction mitochondriale“ Finalité du processus? destruction vs. hibernation

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 Objectif: étudier les mécanismes responsables de l’altération de la respiration cellulaire dans un modèle d’entérocytes incubés dans un cocktail de cytokines proinflammatoires EntéroCyte + “cytomix“ (TNF, IL-1, IFN) PARP NAD+/NADH  VO2 “cytopathic hypoxia“ PARP = poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme nucléaire)

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 VO2 NAD+ Caractère réversible des altérations fonctionnelles

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 La diminution de VO2 induite par le cytomix est atténuée en présence d’anti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés) d’inhibiteur de la PARP

Multiorgan failure is an adaptative, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation Mervyn Singer, Lancet 2004 « We propose that MOF is an attempt by the body to ensure cell survival in the face of sustained critical illness, with affected cells entering a dormant state analogous to hibernation… …this state of metabolic dormancy is induced via cytokine-mediated and hormone-mediated effects on cellular energy production… »

Ventilation mécanique & SDMV ? biotrauma ? Lésion / réponse inflammatoire pulmonaire ? Réponse inflammatoire systémique ? SDMV

Ventilation mécanique & SDMV ? Lésion / réponse inflammation pulmonaire Distension des zones aérées (fractures barrière alvéolo-capillaire) Forces de cisaillement (ouverture/fermeture unités pulmonaires) « Atelectrauma » ouverture/fermeture des zones dépendantes Modification du surfactant “Mécanotransduction“ (activation cellulaire [M, PNN], cytokines)

“Mécano-transduction“ Stretch induces cytokine release by alveolar epithelial cells in vitro Vlahakis and Hubmayr Am J Physiol 1999; 277: L167 30% 20% -cellules épithélium alvéolaire in vitro -étirement 20 vs. 30% -20 cycles/mn “Mécano-transduction“

de médiateurs inflammatoires pulmonaires en présence ou en Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Objectif: effet de la stratégie de ventilation mécanique sur la production de médiateurs inflammatoires pulmonaires en présence ou en l’absence de LPS Rats (n=55), injection salé 9‰ ou LPS, V spontané (50mn), Excision pulmonaire 4 stratégies ventilatoires control vt=7ml/kg, PEEP=3cm H2O MVHP vt=15ml/kg, PEEP=10cm H2O MVZP vt=15ml/kg, ZEEP HVZP vt=40ml/kg, ZEEP LBA: TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IFN, MIP-2

Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Salé 9‰ LPS Absence de PEEP (MVZP, HVZP): compliance  CKLBA  HVZP qui favorise cycles distension/fermeture est la plus pro-inflammatoire MVHP qui évite le collapsus alvéolaire est la moins délétère

Ventilation mécanique & SDMV ? Lésion / réponse inflammation pulmonaire ? Réponse inflammatoire systémique Efflux de médiateurs du compartiment alvéolaire vers la circulation SDMV: + hautes [CK, lactate] en aval de l’organe le plus atteint Translocation bactérienne de l’espace alvéolaire vers la circulation

Ischemia and reperfusion increases susceptibility to ventilator-induced lung injury in rats. Crimi et al. AJRCCM 2006; 174: 178 Période de choc hémorragique - reperfusion (1h) Période de Ventilation (4h) G1:Ht volume (HV-12ml/kg - peep=0) G2:Bas volume (LV - 6ml/kg - peep=5cmH2O) G3: sham + HV HV Modèle murin. L’inflammation pulmonaire et systémique est accrue par une ventilation à haut volume. En présence d’un état inflammatoire initial pulmonaire ou extrapulmonaire, une ventilation agressive est un facteur aggravant (« two hits hypothesis »). LV

Parenchyme pulmonaire Plasma Concentrations de TNF, IL-6 et MIP-2 en fonction des modalités ventilatoires HV LV HV LV Crimi et al. AJRCCM 2006

l’épithélium intestinal Apoptose (TUNEL) de l’épithélium intestinal HV LV Crimi et al. AJRCCM 2006

J0 Pneumopathie Expérimentale Droite (P. Aeruginosa) Infectious and inflammatory dissemination are affected by ventilation strategy in rats with unilateral pneumonia Schortgen et al. Intensive Care Med 2004; 30: 693-701 Modèle murin J0 Pneumopathie Expérimentale Droite (P. Aeruginosa) J1  Stratégies ventilatoires (2h) -VT 6ml/kg PEP=0 / PEP=8 cmH2O / PEP=8 + DLG / PEP=3 + VLP -VT élevé (P plateau=30 cmH2O) Ensemencement controlatéral Dissémination bactérienne systémique TNF plasmatique DECOMPARTIMENTALISATION des agents infectieux et de la réponse inflammatoire

Effet de la stratégie ventilatoire sur la contamination pulmonaire controlatérale Seul le groupe ventilé à faible volume et PEP à 8cm H2O ne présente pas de contamination gauche Schortgen et al. Intensive Care Med 2004

Dissémination bactérienne systémique évaluée au niveau des organes « filtres » Schortgen et al. Intensive Care Med 2004

Diffusion systémique de la réponse inflammatoire décompartimentalisation : passage dans la circulation systémique de cytokines produites par le poumon Les taux plasmatiques de TNF augmentent significativement chez les animaux ventilés en absence de PEP Schortgen et al. Intensive Care Med 2004

Effet délétère de la ventilation mécanique sur le status immunitaire MV causes lung inflammation and systemic immune depression: a balance of fire and ice P SUTER, ICM 2002 Plötz (ICM 2002) 12 enfants, VM courte durée, VT 10 ml/kg, PEP 4 cmH2O Élévation TNF et IL6 dans le LBA Diminution capacité de production IFN par lymphocytes circulants Réduction de l’activité NK Rôle de la stimulation ß2 favorisant la production de CK anti-inflam

VILI and MSOF a critical review of facts and hypothesis Plötz FB, ICM 2004

Ventilation mécanique & SDMV ? Lésion / réponse inflammation pulmonaire Réponse inflammatoire systémique ? SDMV

Mechanical ventilation as a mediator of MOSF in ARDS Ranieri M, JAMA, 2000; 284: 43

Ranieri M, JAMA, 2000; 284: 43

Et lui?

Brain in sepsis Coupable? ou Victime? T Sharshar Crit Care 2005

Brain to lung Œdème neurogénique Inf nosocomiale Compl trt neuroprotecteurs Effets adverses de VM++ Efflux médiateurs inflamm Syst cholinergique anti-inflam ALI / ARDS

Lung to brain Tr cognitifs c/ survivants SDRA Prot S-100B, ENS c/ SDRA Rôle hypoxémie, glucose Efflux médiateurs inflamm Lésions hippocampe++ Lung to brain ALI / ARDS

S-100B protein and neuro-histopathologic changes in a porcine model of ALI hypoxémie Fries, Anesthesiology 2005

S-100B protein and neuro-histopathologic changes in a porcine model of ALI Fries, Anesthesiology 2005

Elevated serum levels of S-100ß protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock Nguyen DN. Crit Care Med 2006 Early death: J0-J4

Elevated serum levels of S-100ß protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock Nguyen DN. Crit Care Med 2006 Early ICU mortality

Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007

Physiopathologie encore (de + en +) incertaine médiateurs multiples (CK, ROS, NO, HSP…) contribution de nombreuses populations cellulaires balance phenotype pro vs. anti-inflamatoire interrelation cascade inflammation – cascade coagulation « cross-talk » inter-organe: « décompartimentalisation » neuro-immunomodulation (interrelation réponse neuro- endocrine au stress - immunité) dysfonction mitochondriale (hibernation) finalité complexe du processus apoptotique effet « perturbateur » de nos stratégies thérapeutiques Mobilisation des ressources

« sepsis should not be viewed simply as an uncontrolled, chaotic, and damaging process but rather a sophisticated, intricate, and multisystem condition that incorporates any protective and damaging pathways » Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007

« …many of our current treatments may interfere with the body’s attempt to adapt and that may carry potentially detrimental consequences » Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007

SDMV / approches thérapeutiques Optimisation hémodynamique (RV++) très précoce Ventilation mécanique “protective“ Contrôle de la réponse inflammatoire Contrôle glycémique (+/-) …modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?