F. Servin Hôpital Bichat, Paris Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris

Quels sont les agents intraveineux disponibles aujourd’hui ? thiopental (Pentothal®, Nesdonal®) propofol (Diprivan®, génériques …) étomidate (Hypnomidate®) midazolam (Hypnovel®) kétamine (Kétalar®)

Thiopental : Propriétés physico-chimiques Apparu en 1934 Barbiturique soufré pKa 7.6  en grande partie non ionisé au pH physiologique Hydrosoluble sous forme de sels Poudre à dissoudre (eau ou NaCl mais pas Ringer lactate) Solution très alcaline (pH >10)  risque de nécrose tissulaire précipitation avec les solutions acides (curares) bactériostatique Concentration recommandée : 2.5% chez l ’adulte, 1% chez l ’enfant N S O CH3CH2 CH3 5 2 CH3(CH2)2CH Activation du récepteur GABA-A

Pharmacocinétique du thiopental Liaison à l’albumine saturable aux fortes concentrations (effet bolus) Transfert rapide et bref au site d ’action + distribution initiale rapide  effet rapide et bref d ’une dose unique Clairance métabolique # 250 ml/min oxydation par les cytochromes P450 (E  15%) élimination saturable, dépendante de la clairance intrinsèque Pas de métabolite actif Accumulation +++ en cas de réinjection ou de perfusion Ne peut pas être utilisé pour l’entretien de l’anesthésie

Effets sur le S.N.C. Réduction des besoins métaboliques du cerveau Diminution du débit sanguin cérébral Diminution de la PIC La PPC dépend de la PAM Anticonvulsivant

Effets hémodynamiques Dépression dose-dépendante de la contractilité myocardique Veinodilatation, mais les RVS sont peu modifiées diminution (10 à 25%) de la pression artérielle et du débit cardiaque Tachycardie (30%) fréquente  consommation d ’oxygène du myocarde Peut être très mal toléré en cas d ’hypovolémie ou de cardiopathie décompensée.

Effets respiratoires Apnée transitoire (80% des cas) lors de l’induction en bolus Dépression persistante de la commande ventilatoire Dépression très modérée des réflexes glottiques ne permet pas l ’intubation sans curares aux doses habituelles

Effets indésirables Contre-indiqué en cas de porphyrie aiguë intermittente ou de porphyrie variegata Administration extra-vasculaire entraîne une nécrose tissulaire Administration intra artérielle entraîne un spasme +++ et une ischémie d’aval Anaphylaxie exceptionnelle

Propofol : Propriétés physico-chimiques PM = 178 liposoluble pKa = 11 liaison à l’albumine # 98% Diprivan Émulsion lipidique 10mg/ml Isotonique - pH neutre En France, pas de conservateur Ne doit pas être congelé Ne pas utiliser de filtre antibactérien OH (CH3)2CH Activation du récepteur GABA-A

Pharmacocinétique du propofol Distribution importante et rapide t1/2 # 3 min Vss # 200 l. Clairance métabolique # 2 l/min Conjugaison, principalement Pas de métabolite actif Pas d’accumulation Pharmacocinétique linéaire dans les zones de concentrations anesthésiques.

Effets sur le S.N.C. Réduction des besoins métaboliques du cerveau Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue Diminution de la PIC La PPC dépend de la PAM Anticonvulsivant Mouvements anormaux par libération sous-corticale

Effets hémodynamiques Chute de pression artérielle (20 - 30%) à l ’induction principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse très mal toléré en cas d’hypovolémie Dépression associée du baroréflexe : pas de tachycardie Action sur la contractilité myocardique du cœur entier reste objet de débat Pendant l ’entretien de l ’anesthésie aux concentrations thérapeutiques, la pression artérielle ne diminue pas avec l ’élévation des concentrations.

Effets respiratoires Dépression respiratoire concentration dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée. Apnée transitoire lors de l’induction en bolus Dépression des réflexes glottiques Préservation de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique Broncho-dilatateur

Autres effets Anti émétique Anti oxydant (analogue structurel de la vitamine E) Utilisable chez les sujets sensibles à l’hyperthermie maligne Utilisable dans toutes les porphyries hépatiques asymptomatiques

Effets indésirables Douleur à l’injection (prévention par administration conjointe de lidocaïne 0.1 mg/kg) Réaction anaphylactique rare Transmission d’agents pathogènes (a justifié l’introduction de conservateurs (EDTA, sulfites) dans certaines formulations)

Etomidate : Propriétés physico-chimiques Dérivé imidazole-carboxylé PM = 244 pKa = 4.24 Peu soluble dans l ’eau  solubilisé en France dans le propylène glycol CH CH3 N C O CH2 Activation du récepteur GABA-A

Pharmacocinétique de l’étomidate Distribution importante et rapide t1/2 # 3 min Vss # 300 l. Clairance métabolique # 1.2 l/min # débit sanguin hépatique Hydrolysé par les estérases hépatiques Pas de métabolite actif Pas d’accumulation Pharmacocinétique linéaire dans les zones de concentrations anesthésiques.

Effets sur le S.N.C. Réduction des besoins métaboliques du cerveau Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue Diminution de la PIC La PPC est en règle améliorée si la PAM reste stable Mécanisme spécifique de protection cérébrale au niveau cellulaire Mouvements anormaux par libération sous-corticale

Effets hémodynamiques Effets hémodynamiques minimes, non majorés sur myocarde pathologique +++ Améliore la balance entre apport et demande en oxygène au niveau myocardique Ne prévient pas la réponse sympathique à l’intubation  associer des morphiniques +++

Effets respiratoires Dépression respiratoire moindre que celle provoquée par le thiopental ou le propofol Peut provoquer un hoquet ou une toux

Effets indésirables Douleur à l’injection +++ (encore plus fréquente qu’avec le propofol) avec 20% de thrombophlébites postopératoires (solvant ++) Myoclonies fréquentes chez le sujet jeune non prémédiqué Nausées et vomissements (30 à 40% des cas, plus si morphiniques associés) Inhibe la sécretion cortico-surrénalienne Réaction anaphylactique très exceptionnelle : proposé en cas d’antécédents allergiques

Midazolam : Propriétés physico-chimiques Benzodiazepine hydrosoluble à pH 3.5 par ouverture du cycle imidazolé pKa : 6.15 Liaison à l ’albumine 96% F N CH3 Cl Activation du récepteur GABA-A

Pharmacocinétique et pharmacodynamie du midazolam Vss # 100 L Clairance métabolique # 0.5 l/min (intermédiaire) Cytochrome P450 3A4 et conjugaison Un métabolite actif (aOH-MDZ) peut poser des problèmes lors de sédations prolongées en réanimation Effet de premier passage hépatique 50%. Délai d’action long (plusieurs minutes pour le début de l’action) et effet prolongé (90 minutes après une dose unique) Variabilité interindividuelle +++

Effets sur le S.N.C. Réduction des besoins métaboliques du cerveau Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue Diminution de la PIC Anticonvulsivant Actuellement utilisé plus comme anxiolytique et amnésiant que comme hypnotique

Effets hémodynamiques Chute de pression artérielle principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse mal toléré en cas d’hypovolémie Dépression associée du baroréflexe : peu de tachycardie Préserve l’autorégulation de la circulation coronaire Effets dose-dépendants avec plafond

Effets respiratoires Dépression respiratoire concentration dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée. Apnée transitoire lors de l’induction en bolus, centrale d ’abord, puis obstructive (importance +++ car effet prolongé et utilisation fréquente sans contrôle des voies aériennes)

Autres effets Effet myorelaxant d’origine centrale Utilisable chez les sujets sensibles à l’hyperthermie maligne Utilisable pour l ’anesthésie du patient porphyrique

Effets indésirables Très peu d ’effets indésirables intrinsèques Accidents parfois mortels par méconnaissance de la pharmacologie du midazolam Somnolence résiduelle prolongée Apnées obstructives Surdosages relatifs (sujets âgés +++) D ’autant plus graves que le midazolam est utilisé pour des sédations ambulatoires

Propriétés communes aux anesthésiques intraveineux Récepteur GABA-A Effets centraux :  besoins métaboliques du cerveau  débit sanguin cérébral anticonvulsivants Effets respiratoires dépression de la commande centrale préservent la vasoconstriction pulmonaire hypoxique

Quel agent d’induction ?

Quel agent d’induction ?

Comparaison propofol / thiopental

1) Douleur du site opératoire 2) Nausées 3) Vomissements “ Hit parade” des effets indésirables périopératoires classés en fonction d’un score composite associant fréquence et gravité 1) Douleur du site opératoire 2) Nausées 3) Vomissements 4) Anxiété préopératoire 5) Désagrément de la pose de la voie veineuse 6) Frissons 7) Douleur à l ’injection de propofol 8) Mal de gorge 9) Plusieurs tentatives de ponction veineuse 10) Fatigue après anesthésie Macario, Anesth Analg, 1999

Quel hypnotique pour l’induction ? thiopental : anesthésie de plus de 90 min, relais par halogénés ; estomac plein propofol : anesthésie de courte et moyenne durée, entretien prévu par le propofol etomidate : lorsque toute vasodilatation est à proscrire midazolam ? Chirurgie cardiaque ?

Intérêt des agents de cinétique rapide pour l’entretien et le réveil : midazolam ou propofol

Indications des différents agents Thiopental : induction de l’anesthésie de longue durée, estomac plein Propofol : induction et entretien de l’anesthésie ; AIVOC sédation peropératoire ; AIVOC, PCS sédation en réanimation Etomidate : induction (et entretien si bref ?) de l’anesthésie des patients hypovolémiques ou au myocarde compromis Midazolam : prémédication, sédation per opératoire

En anesthésie, l’effet pharmacologique observé dépend directement de la concentration au site d ’action de l’agent, qui doit, pour que l’effet soit maintenu, rester dans la zone thérapeutique.

La zone thérapeutique Concentration excessive = effets indésirables (hypotension, dépression respiratoire, réveil retardé …) Concentration Zone thérapeutique Concentration insuffisante = effets indésirables (tachycardie, mouvements, mémorisation)

le BET Bolus Elimination Transfert Atteint la concentration recherchée Remplit le compartiment central Elimination Compense le métabolisme et/ou l ’excrétion Perfusion à débit constant Transfert Compense la distribution vers la périphérie Perfusion à débit progressivement décroissant Lauven et al A microprocessor controlled infusion scheme for midazolam to achieve constant plasma levels, Anaesthesist 31: 15-20, 1982)

Anesthésiste Dispositif de perfusion Patient Algorithme de Débit de perfusion souhaité Cc Anesthésiste Algorithme de contrôle de la pompe Dispositif de perfusion Débit de perfusion réèl Cp Simulation pharmacocinétique Dt Dt Perfusion de l’agent Processeur Patient Surveillance et anticipation de la réponse du patient Connaissance des concentrations thérapeutiques moyennes dans le sang

Délai d’action Scott, Anesthesiology 1985

La concentration au site d’action est bien corrélée à la perte de connaissance Wakeling, Anesthesiology 1999

L’AIVOC en 2003 : la base Primea Marquée CE Permet d’administrer le propofol, le sufentanil et le rémifentanil en AIVOC passage progressif du débit massique à l’AIVOC cible plasmatique puis cérébrale