Julie Francès-Moussi (Marseille) Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter ? Beauchamp. D, COCCM, 2001, 7: 401-408. Julie Francès-Moussi (Marseille)

Traitement standard des infections graves à BGN malgré leur toxicité auditive et rénale. Nouveau dogme admis: 1 administration quotidienne (activité concentration dépendante). Influence de l’heure d’injection sur la néphrotoxicité ?

Néphrotoxicité des aminosides (1) Non métabolisés et essentiellement éliminés par filtration glomérulaire. Réabsorption partielle dans le TCP: molécules () phospholipides (membrane en brosse) endocytose mégaline (vacuoles, lysosomes, complexe de Golgi)  phospholipase corps myéloïdes en ME (rats et hommes) (Silverblatt, Kidney Int., 1979) (Beauchamp, Antimicrob Agents Chemother,1991) (Laurent, Biochem pharmacol, 1982)

Néphrotoxicité des aminosides (2) Bonne corrélation entre l’accumulation de corps myéloïdes et la néphrotoxicité. (Tulkens, Toxico Lett,1989) Autres altérations intracellulaires: mitochondries et mb basolatérales. (Mingeot-Leclercq, Antimicrob Agents Chemother,1999) production de radicaux libres et de peroxyde d’hydrogène. (Walker, Am J Physiol, 1987) (Yang, Ren Fail, 1995)

Facteurs modulant la néphrotoxicité (1) Facteurs de risque: Homme : IRC, pic initial élevé, âge, trt prolongé, insuffisance hépatique et hypoalbuminémie. ( Bertino, J Inf Dis, 1993) (Moore, Ann Intern Med, 1984) (Sawyers, J Infect Dis, 1986) Rats : dose et fréquence d’administration, âge, sexe, infection à BGN et endotoxinémie. (Beauchamp, J Pharmacol Exp Ther, 1992) (Bennett, J Inf Dis, 1982) (Auclair, Antimicrobial Agents Chemother, 1990) Et association à d’autres agents néphrotoxiques (ciclosporine et verapamil) ! (Ali BH, Food Chem Toxicol, 2003)

Facteurs modulant la néphrotoxicité (2) Facteurs protecteurs: supplémentation calcique (Perez de la Cruz, Biopharm Drug Dispos, 1998) Nitrendipine (Vlasic, Croat Med, 2000) Β lactamines (pipéracilline, ceftriaxone, ticarcilline, carboxypénicilline) (Bloch, Antimicrob Agents Chemother, 1979) (Beauchamp, Antimicrob Agents Chemother, 1994) Acide poly-l-aspartique (Beauchamp, J Pharmacol Exp Ther, 1990) Anti-oxydants: . Deferrioxamine(Ben Ismail,Gen Pharmacol, 1994) . Vit C et E (AbdelNaim, Pharmacol Res, 1994)

Facteurs modulant la néphrotoxicité (3) . Β bloquant (carvedilol) (Kumar, Life Sci,2000) . Mélatonine (Parlakpinar,J Pineal Res, 2003) . Dérivés de l’ail (Pedraza, Free Radic Biol Med, 2000) Plus les mécanismes responsables de la néphrotoxicité sont connus, plus on découvre des agents protecteurs MAIS il manque de nombreuses applications cliniques!

Une administration unique quotidienne Seule application clinique actuelle efficace. Rats: moins néphrotoxique et aussi efficace pour une même dose cumulée / à 2 ou 3 inj/J. (Powel, J Infect Dis,1983) Effet post-administration prolongé,  activité bactéricide,  des résistances et de la toxicité rénale et auditive, plus confortable et moins coûteux. 8 meta-analyses montrent au moins une efficacité clinique similaire sans  le risque de néphrotoxicité ( (Fisman, Infect Dis Clin North Am, 2000) 2 récentes études montrent une moindre néphrotoxicité de la dose unique journalière (Murry, Pharmacotherapy, 1999) (Rybak, Antimicrobiol Agents Chemother, 1999)

Une administration unique quotidienne « elderly » patients : - 15 % de NT - durée du trt (Paterson,J Gen Intern Med,1998) trt < 1 semaine et à éviter si créat > à 150 µmol/l. - âge (65 ans): pas FDR indépendant (Susser, J Am Geriatr Soc,2000) Nourrissons à terme ou non et enfants de 6 mois à 12 ans neutropéniques ou non. (Tomlinson, Arch Dis Child, 1999) Péritonite chez le dialysé péritonéal (Lye,Perit Dial Int,1999) et dans la mucoviscidose (Tam,Ann Pharmacother,1999). manque d’études randomisées chez certaines populations spécifiques (grossesse,ascite,brûlés,endocardite,méningite, ostéomyélite, immunodéprimés et mucoviscidose…)

Une administration unique quotidienne Utilité du monitorage du pic ? le traditionnel monitorage par pic et taux résiduel devient obsolète. (Barclay, Clin Pharmacokinet,1999) Monitorage par simples taux résiduels avec ajustements si taux > à 5 µmol/l. (Parker,J Antimicrob Chemother,1993) Surtout si cle < à 50 ml/mn (Prins,Clin Pharmacol Ther,1997) Aucun monitorage si cle > à 60 ml/mn si trt < à 5 jours ( (Urban,Curr Clin Top Infect Dis,1997) Taux résiduel dosé à 12h ou 8h après l’injection. (Barclay, Clin Pharmacokinet,1999) (Blaser,J Antimicrob Chemother,1994)

L’heure d’injection est elle importante? Variations temporelles de la NT des aminosides montrées chez l’animal: toxicité moindre si injection en période d’activité/repos. (Nakano,IRCS Med Sci,1982) (Beauchamp,Can J Infect Dis,1999) Idem chez l’homme: prospective, 179 pts: NT plus fréquente significativement si injection entre 0h et 7h30 (p = 0.0004). L’analyse multivariée montre que l’heure d’administration est un FDR indépendant de NT. (Prins,Clin Pharmacol Ther,1997)

L’heure d’injection est elle importante? Mécanismes: - variations temporelles de la pharmacocinétique des aminosides chez l’animal et l’homme : légère  de leur Cle pdt la période d’activité. (Beauchamp,Can J Infect Dis,1999)

L’heure d’injection est elle importante? la prise alimentaire est cruciale; effet du régime protéique et du cycle circadien sur la pharmacocinétique de la gentamycine chez l’homme sain: pas d’effet circadien mais effet  de la charge protéique. (Dickson, Clin Pharmacol Ther,1986) la NT dépend de la prise alimentaire, indépendamment du cycle jour/nuit (animal). (Song, Chronobiol Int, 1993) La toxicité est moindre si associée à une prise alimentaire (période d’activité) chez l’homme et l’animal.

L’heure d’injection est elle importante? Relation entre prise alimentaire et toxicité des cellules du TCP ? rôle du PH urinaire: pKa aminoside 6-9.5. La liaison aminoside-phospholipide varie en fonction du PH (l’interaction est plus forte à un faible PH). Le PH urinaire est plus élevé pdt la période active ou la prise alimentaire chez l’homme et l’animal. (Koike, J Pharmaceut Sci,1984) (Kanabrocki, Chronobiol Int, 1988)

L’heure d’injection est elle importante? et à propos de l’efficacité ? - pas de données valables chez l’homme. ED50 est moindre quand l’amiklin est administrée tôt dans la période de repos (péritonite à pyo chez la souris) ( (Hosokawa,Chronobiol Int,1993) Gentamycine plus efficace si injectée au milieu de la période active chez le rat ayant une pyélonéphrite à e.coli. (Lebrun,Antimicrobiol Agents Chemother,1999) Études à réaliser…

Conclusions Depuis 10 ans beaucoup de moyens sont proposés pour améliorer l’efficacité et diminuer la toxicité des aminosides. L’approche la plus usitée reste l’administration unique quotidienne. toxicité moindre si administrés pendant une période active et /ou prise alimentaire. doses plus importantes, traitement court et administration à l’heure la moins toxique chez des patients au régime approprié. Administration le matin ou en début d’après midi.

Depuis 2001…. Beaucoup d’agents protecteurs étudiés sur l’animal: chelerythine ( inhibiteur de la PKC) (Parlakpinar,Cell biochem funct,2004) Aminoguanidine (  des marqueurs de lésions rénales: malondialdehyde (MDA), NO, catalase, superoxyde dismutase, glutathione dismutase urinaires) (Parlakpinar, Urol Res,2004) Huile de poisson (oméga 3) (Sheema,Indian J Exp Biol,2004) Fosfomycine (- le relargage du fer) ( Yanaguida,Chem Biol Interac,2004) Dérivés de l’ail: Diallyl sulfide (Pedrazza,Mol Cell Biochem,2003),s-allylcysteine (Maldonado,Free Radic Biol Med,2003)

Depuis 2001…. Une administration unique quotidienne: 58 pts de réa, prospective, randomisée comparant ODD et MDD = dose de tobramycine plus élevées dans ODD Cle créat plus élevée dans ODD élévation moins marquée des marqueurs de dommages cellulaires dans ODD moins d’IRA dans ODD (NS) (Olsen,Crit Care Med,2004) ODD de tobramycine seule pdt 10 j est aussi efficace que MDD de tobra + ceftazidime pdt 10 j (Master,Pediatre Pulmonol,2001)

Depuis 2001…. meta-analyse, enfants, randomisée, rétrospective: pas de différence entre ODD et MDD sur l’efficacité, ni sur la NT et ototoxicité primaire. (Contopoulos, Pediatrics,2004) ODD + efficace et – NT chez les enfants fébriles neutropéniques (Sung, J Nath Cancer Inst 2003) ODD pas moins nephrotoxique que MDD (2x) si trt > 7j (Rougier, Clin Pharmacokinet,2003)

Depuis 2001…. Pharmacocinétique: plus de NT, rapides et prolongées si multiples administrations/j, l’heure moins toxique serait 13h30 par model statistique. (Rougier, Antimicrob Agents Chemother,2003) Volume de distribution plus important si choc associé (importance du monitorage) (Buyk, Intensive Care Med, 2002) Cle gentamycine corrélée linéairement avec Cle creat: monitorage nécessaire si IR. (Xuan,Int J Antimicrob Agents,2004) 81 pts, comparaison du monitorage simple (TR) et double (TR et pic) dans ODD: - de NT pour des doses plus importantes d’ATB lors du double monitorage (Bartal,Am J Med,2003)

Une dose unique quotidienne Monitorage important en réanimation (IR, choc, infection grave…) TR = toxicité pic = efficacité Importance des futures études cliniques pour démontrer l’effet protecteur de l’horaire d’administration.