L’IMMUNITE ADAPTATIVE, UN PROLONGEMENT DE L’IMMUNITE INNEE

8 000 morts par jour 14 000 nouveaux cas par jour dont 2 000 cas chez les enfants de moins de 15 ans 2000 bébés naissent tous les jours avec le Sida 80% des individus vivant avec le Sida sans le savoir Plus de 28 millions de morts depuis 1981 Selon l'OMS, la grippe saisonnière est responsable dans le monde de 250 000 à 500 000 décès par an.

HISTORIQUE 1872 :à Vienne, Moritz Kaposi décrit une grave maladie de la peau. Le sarcome qui porte aujourd'hui son nom touche alors cinq hommes mûrs. Cette grave maladie de la peau est une des principales "maladies.

Les maladies opportunistes Pneumonie à pneumocystis Herpes La toxoplasmose

NB : Le virus reconnaît sa cellule- cible car il possède à sa surface des molécules qui se fixent à des molécules de la membrane des cellules cibles Dès l’intégration du génome viral, la cellule produit quasi exclusivement des protéines virales. Chaque cellule peut produire environ 1000 particules virales avant de mourir toutes les 12 à 15H. Hémagglutinine et neuramidase sont des protéines. Tous les constituants du virus sont représentés sur ce schéma. La grippe de 1918, surnommée « grippe espagnole », est due à une souche (H1N1) qui s'est répandue en pandémie de 1918 à 1919. Cette pandémie a fait jusqu'à 100 millions de morts. De 3000 à 50 000 morts /an (USA)

Sortie de nouveaux virus: Bourgeonnement Des images obtenues au MET Arrivée à la cellule Sortie de nouveaux virus: Bourgeonnement Pénétration dans la cellule

Attention: HORS PROGRAMME- uniquement pour compléter votre culture scientifique Placer les séropositifs sous trithérapie divise par deux le nombre de nouveaux cas d'infection au VIH 5,2 millions de patients sous traitement dans le monde en 2009, selon l'OMS Les plus fréquents - les maux de tête, les nausées et vomissements - la fatigue, la perte d’appétit, les accès de fièvre - les picotements ou brûlures aux mains et aux pieds les diarrhées et les problèmes de peaux. 1980: 10 à 20 cachets à prendre par jour 2010: UN SEUL CACHET

Fig-11 : Les phases du SIDA

LES DIFFERENTS ACTEURS DU SYSTEME IMMUNITAIRE 1)- Les organes du système immunitaire Amygdales : éliminent une grande partie des envahisseurs de l’air et des aliments Thymus : maturation des lymphocytes T Ganglions lymphatiques : Rate : stockage des lymphocytes Les organes lymphoides primaires fabrication des cellules immunitaires Ganglion lymphatique Les organes lymphoides secondaires Stockage des cellules immunitaires Moelle osseuse : maturation des lymphocytes B

- Le VIH est un virus responsable de 2 millions de décès par an - Le VIH est un virus responsable de 2 millions de décès par an. Au cours de l’infection, on peut observer une augmentation du nombre d’Ac-antiVIH et une diminution du taux de VIH. - Observation identique avec le virus de la grippe Pb: Comment expliquer cette évolution ?

Une chaine L de 216 AA =1 chaîne légère Une chaine M de 216 AA Les anticorps sont des protéines appartenant à la famille des γ- globulines ou immunoglobulines. Une chaine L de 216 AA =1 chaîne légère Une chaine M de 216 AA Fragment Fab =1 Chaîne légère 2 chaînes H et I de 452 AA Fragment Fc = 2 Chaines lourdes

18 ponts disulfure dont certains relient les chaines entre elles

Deux chaînes lourdes (H) strictement identiques Une chaîne légère L reliée à une chaîne lourde par des ponts disulfures Une chaîne légère L reliée à une chaîne lourde par des ponts disulfures Les deux chaines légères sont strictement identiques Les chaînes lourdes sont reliées par des ponts disulfures

-Les régions variables sont situées à l’extrémité des deux « branches du Y » de la molécule d’Ac Ses régions sont différentes d’un anticorps à un autre. Cette région est commune à tous les anticorps

La séquence des aa de cette zone étant variable d’un Ac à l’autre, la forme du site de fixation de l’Ag est également variable d’un anticorps à l’autre . Le site de fixation ne pourra reconnaitre qu’un seul Ag (reconnaissance type clé-serrure par complémentarité Ag et site de fixation) L’extrémité est hypervariable entre des anticorps différents. Chaque partie hypervariable d’un anticorps a la capacité de se fixer, grâce à la complémentarité des formes, à un seul type antigène (molécule étrangère à l’organisme pouvant circuler librement où être fixée à un agent pathogène). Les anticorps sont donc spécifique d’un seul antigène. Un anticorps ayant 2 zones hypervariables identiques, il peut se fixer à 2 antigènes identiques.

Région variable Région constante Document C : On réalise le séquençage des chaînes polypeptidiques lourdes et légères de plusieurs anticorps de spécificité différente, en relevant la position de chaque acide aminé. L’expérience révèle que des acides aminés varient d’un anticorps à un autre. Les graphiques traduisent cette variabilité des acides aminés en fonction de leur position. Les sites de reconnaissance de l’antigène sont indiqués par des flèches. Région constante

Mise en évidence du mode d’action des anticorps a ) Antigènes du tréponème pâle (responsable de la syphilis) fixés sur des billes de latex (ronds noirs) + sérum de lapin non immunisé.    b) Antigènes du tréponème pâle (responsable de la syphilis) fixés sur des billes de latex (ronds noirs) + sérum de lapin immunisé contre ces antigènes. constat en a antigènes dispersés de façon homogène en b regroupés, agglutinés. Seule variable : présence d’anticorps anti-tréponème en b. Les anticorps ont donc permis l’agglutination des antigènes.

Mise en évidence du rôle du complexe immun

Mise en évidence du rôle des lymphocytes B 1 / À trois reprises, on injecte à des rats une petite quantité de la bactérie responsable de la maladie. 2/ a)Quelques jours après l’injection, on prélève puis on analyse le sérum des rats : on y détecte la présence de molécule appelée anticorps. b) On place ce sérum dans une boîte. Puis, il y ajoute des bactérie appelées salmonelles: Elles s’immobilisent. 3 / En même temps, on prélève le contenu des ganglions lymphatiques situés près du point d’injection et observe au microscope la présence de nombreux cellules comme les lymphocytes et les phagocytes. 4 / on sépare les cellules et les place chacune dans un milieu de culture approprié. Puis on ajoute dans chacune d’elles, dix bactéries. 5 / Puis on observe au microscope leur comportement : a- les bactéries sont immobilisées dans un milieu en présence de lymphocytes b- les bactéries conservent leur mobilité dans l'autre milieu en présence de phagocytes.

les AC sont produits par les plasmocytes: cellules dérivées des LyB sont reconnaissables par leur réticulum endoplasmique très développé: synthèse protéique importante (AC) Les plasmocytes produisent des AC libres et circulants spécifiques à l’Ag en vue de la formation du complexe immun et la neutralisation de l’Ag

Document 1 : Des cultures de cellules sont réalisées. Des lymphocytes de souris normale sont mis en présence de globules rouges de mouton (GRM) ou de globule rouge de poulet (GRP). Une faible proportion d’entre eux se fixe sur les GRM et GRP en formant des rosettes. Les cellules sont ensuite déposées dans un tube et centrifugées. Les globules rouges et les rosettes forment un culot au fond du tube. Les lymphocytes du surnageant sont injectés à des souris dont l’immunité propre est supprimée. NB: La rate est un organe lymphoide où sont stockés les lymphocytes.

Sélection clonale X Sélection du lymphocyte spécifique MITOSE Lympho. matures Récepteurs antigéniques Sélection du lymphocyte spécifique MITOSE PLASMOCYTES(sécrétion d’Ac)

LA THEORIE DE LA SELECTION CLONALE Comment l’organisme peut-il produire une diversité incroyable d’anticorps spécifiques? Chaque individu génère au hasard une grande diversité de lymphocytes Chaque lymphocytes est déterminé pour réagir avec un antigène spécifique avant d’y être exposé. Les lymphocytes expriment à leur surface des anticorps de surface capable de reconnaître un seul antigène La fixation au lymphocytes active ce dernier Il y a multiplication ( formation d’un clone) puis différentiation en plasmocyte. Fabrication d’anticorps ayant la même spécificité que les anticorps de surface du Lb initial.

Souris subissant une injection d’eau distillée ou d’un autre virus Commet les LT CD8 permettent l’élimination des agents pathogènes ? Souris subissant une injection d’eau distillée ou d’un autre virus

Les découvertes de Jean DAUSSET, prix Nobel en 1980 Jean Dausset établit les bases de l’histocompatibilité sur les points suivants : Il existe des molécules situées sur les globules blancs ainsi que sur toutes les cellules de l’organisme. Ces molécules étant reconnues comme étrangères si elles rentrent (transfusion, greffe) dans un autre organisme, on les qualifie d’antigènes. En anglais Human Leucocyte Antigens ou HLA.   Ces antigènes sont spécifiques d’un individu donné et représentent sa « identité biologique » ou « soi ». Considérés tout d’abord comme responsables des rejets lors d’une greffe d’organe, ils ont par la suite été nommés antigènes d’histocompatibilité.

cellules dendritiques (cellules de l’immunité innée), présente l’Ag sur leur membrane après l’avoir phagocyté. Cette présentation active les LT.

cellule dendritique ayant phagocyté un AG, se déplace dans les ganglions lymphatiques où se trouvent les LT CD8. Le LT CD8 qui possède le récepteur spécifique à cet AG est sélectionné, activé, il se multiplie et se différencie en LT cytotoxique qui se déplace jusqu’au lieu de l’infection pour détruire les cellules infectées.

Les lymphocytes T CD8 sont des cellules effectrices de l’immunité adaptative qui possèdent un marqueur appelé CD8. Avant une première infection, ils sont présents dans les ganglions lymphatiques Ils sont caractérisés par la présence d’un récepteur T spécifique d’un seul Ag. Il existe donc une multitude de clones de LT CD8 dans les ganglions lymphatiques, reconnaissant chacun un Ag différent.

Lors d’une infection, les cellules dendritiques (immunité innée) phagocytent les Ag. Elles les présentent ensuite sur leur membrane : on les appelle cellule présentatrice d’antigène professionnelle (CPApro). Elles se déplacent vers les ganglions lymphatiques et présentent l’Ag aux LT CD8. Le récepteur T du LT CD8 spécifique de cet Ag va se fixer dessus. Le LT est activé : c’est la sélection clonale. Le LT CD8 sélectionné se multiplie : c’est l’amplification clonale. Une partie des clones se différencient en LT cytotoxique (LTc) : c’est la différenciation clonale.

Ils migrent alors vers le tissu infecté. Ils reconnaissent grâce à leur récepteur T qui se fixe sur l’Ag, les cellules infectées qui présentent sur leur membrane l’Ag (elles sont aussi des CPA mais ne sont pas professionnelles comme les cellules dendritiques puisqu’elles restent dans le tissu infecté) Ils détruisent alors la cellule. On parle d’immunité adaptative à médiation cellulaire. Elle est associée à l’immunité innée pour permettre l’élimination des Ag intracellulaire.

Expliquer pourquoi la destruction des LT CD4 par le VIH entraîne l’apparition de maladies opportunistes

Comparaison 1/3 Obs : agglutination en 3 (=AC anti-GRM) et pas en 1. Seule différence de protocole : +/- LT Donc : LT indispensable pour que les LB produisent des AC

Comparaison 2/3 Obs : agglutination en 3 (=AC anti-GRM) et pas en 2. Seule différence de protocole : +/- LB Donc : LB indispensable pour produire des AC

Membrane perméable aux molécules et imperméables aux cellules Chambre supérieure Chambre inférieure Membrane perméable aux molécules et imperméables aux cellules Milieu de culture avec antigène A Nature des lymphocytes préalablement activés par l'antigène A placés dans les chambres de l'appareil Nombre de plasmocytes sécréteurs d'anticorps anti-A par millions de cellules présentes dans la chambre inférieure Chambre supérieure Chambre inférieure Protocole 1 - B 72 Protocole 2 T+B 960 Protocole 3 T 1011

Les LT CD4 sont activés par une CPA car ils possèdent un récepteur T spécifique de l’AG présenté par la CPA. Sélectionnés, ils sont activés, se multiplient et se différencient en LT auxiliaires qui sécrètent de l’IL2.

Il existe dans les ganglions lymphatiques, des lymphocytes T caractérisés par un marqueur CD4. Ils possèdent chacun un type de récepteur T spécifique d’un seul antigène. Il existe donc une multitude de clones de LT CD4 dans les ganglions lymphatiques, reconnaissant chacun un Ag différent. À la suite de l’entrée d’un antigène dans l’organisme, les lymphocytes T CD4 spécifiques de cet antigène sont activés par une cellule présentatrice d’antigène professionnelle comme les LT CD8 : c’est la sélection clonale. Ils se multiplient et se différencient en lymphocytes T auxiliaires (LT a) sécréteurs de messagers chimiques : les interleukines 2 (IL2).

L’IL2 va alors stimuler l’amplification et la différenciation des lymphocytes (B, T CD4, TCD8) activés par le contact avec leur Ag spécifique. Un lymphocyte ne peut donc se multiplier et se différencier que si il s’est fixé à son Ag ET il est activé par IL2. La destruction des LT CD4 dans le cas de l’infection par le VIH, supprime la sécrétion des IL2 qui ne stimulent donc plus la prolifération et la différenciation : des lymphocytes B qui ne se différencieront pas en plasmocytes producteurs d’anticorps. Il n’y aura plus d’AC circulants sécrétés, plus de complexes immuns, plus d’immobilisation de l’AG et de stimulation de la phagocytose par l’immunité innée.

- des lymphocytes T CD8 qui ne se différencieront pas en LTc qui ne détruisent pas les cellules infectées permettant au virus de se multiplier. Tous les antigènes infectant l’organisme ne seront plus combattus ni par les AC, ni par les LTc et moins bien par l’immunité innée. C’est ce qui explique le développement de maladies opportunistes en phase SIDA (Syndrome d’Immunodéficience Acquise, disparition des LT CD4) de l’infection du VIH.

Bilan-1

Bilan-2

La comparaison des séquences protéiques de plusieurs récepteurs PPR d’organismes variés révèle des grandes similitudes de séquences et de structure de ces récepteurs. Il s’agit donc de récepteurs et de mécanismes de reconnaissance apparus tôt dans l’histoire de la vie (-800MA) et conservés au cours de l’évolution.

Molécules de l’immunité innée et évolution L’immunité innée est présente chez toutes les espèces. L'immunité innée ne nécessite pas d'apprentissage préalable, est génétiquement héritée et est présente dès la naissance. Elle repose sur des mécanismes de reconnaissance et d’action très conservés au cours de l’évolution.