Analgésiques centraux et périphériques Cours de Médecine Année 2016-2017

Traitement symptomatique DÉFINITIONS L’analgésie est une diminution objective de la sensation douloureuse ne s’accompagnant pas de perte de la conscience. Les analgésiques sont des médicaments qui luttent contre la douleur => Antalgiques Les analgésiques sont des médicaments à action symptomatique qui atténuent ou abolissent les sensations douloureuses sans agir sur la cause de la douleur. Ils se distinguent des anesthésiques généraux car ils ne provoquent ni perte de conscience ni dépression des autres sensations. Atténuer Analgésiques Douleur Abolir Traitement symptomatique

Contracture musculaire DÉFINITIONS Selon l'Association internationale pour l'étude de la douleur (IASP): « La douleur est une sensation désagréable et une expérience émotionnelle en repense à une lésion tissulaire réelle ou décrite en ces termes » La douleur est une sensation d’inconfort et de malaise qui entraîne l’éveil et la focalisation de l’attention sur le point algogène. La douleur est une des principales manifestations des maladies aiguës et chroniques. La douleur apparaît à la suite d’une inflammation, d’une contracture musculaire, d’un spasme vasculaire, d’une infection locale, d’une atteinte cancéreuse. Inflammation Contracture musculaire Infection locale Atteinte cancéreuse Lésion nerveuse Douleur

ORIGINE ET CONDUCTION DE LA DOULEUR Le message nociceptif part de la périphérie au niveau de nocicepteurs, chemine le long des fibres nerveuses de petits calibres, puis pénètre à l’étage médullaire. Ensuite il va monter le long de la moelle épinière et informer le tronc cérébral, l’hypothalamus et le thalamus, le système limbique et le cortex cérébral. Ceci va permettre une analyse de ce message et pouvoir y répondre au niveau comportemental et physiologique.

ORIGINE ET CONDUCTION DE LA DOULEUR Nocicepteurs Ce sont des terminaisons libres des fibres nerveuses sensitives. Ils sont localisés au niveau de la peau, des viscères, des muscles et des articulations. L’activation de ces récepteurs se fait par des stimulations mécaniques (coupures, écrasement, pincement), thermiques (températures extrêmes notamment la chaleur), chimiques (acidité).

ORIGINE ET CONDUCTION DE LA DOULEUR Nocicepteurs Les lésions traumatiques, inflammatoires ou ischémiques vont provoquer la libération par les tissus lésés de substances chimiques. Ces substances pourront ,soit activer directement les nocicepteurs et sont dites algogènes, soit sensibiliser les nocicepteurs à d’autres stimuli. Parmi les substances algogènes, la bradykinine, les ions potassium, hydrogène ainsi que l’histamine et la sérotonine. Les prostaglandines jouent plutôt un rôle de sensibilisateurs des nocicepteurs à l’action d’autres substances: les PG abaissent le seuil d’activation des terminaisons nerveuses qui augmentent fortement la réponse du nocicepteur à un même stimuli => cela fait plus mal quand il y des prostaglandines.

ORIGINE ET CONDUCTION DE LA DOULEUR Les fibres nociceptives L’information sur la douleur venant des nocicepteurs gagne le SNC par 2 types de fibres afférentes: les fibres A delta, myélinisées et de petit diamètre, transmettent des informations mécaniques et thermiques. Elles constituent la voie rapide de la douleur. les fibres C , de très petit diamètre, amyèliniques, transmettent des informations mécaniques, thermiques et chimiques. Elles constituent la voie lente de la douleur. Elles conduisent le message douloureux. Fibres A delta Fibres C

ORIGINE ET CONDUCTION DE LA DOULEUR Les médicateurs de la douleur Les terminaisons des neurones afférents établissent dans la moelle épinière des synapses avec: des neurones de projection qui relaient l’information vers le cerveau, et des inter neurones spécifiques qui contrôle le message nociceptif. La transmission de l’influx nerveux se fait grâce à des neuromédiateurs. Parmi les peptides impliqués dans la transmissions du message douloureux: la substance P et le glutamate. Substance P Glutamate

CONTRÔLE PHYSIOLOGIQUE DE LA DOULEUR Les contrôles inhibiteurs descendants En plus de la chaine de neurones unissant les nocicepteurs périphériques au SNC, il y a également dans celui-ci un système intrinsèque d’analgésie (constitués par des voies descendantes). Ce système s’oppose à la transmission du message douloureux: il supprime la douleur en bloquant la libération de la substance P au niveau du relais dans la moelle épinière et le thalamus. Les voies descendantes utilisent comme neurotransmetteurs, la noradrénaline, la sérotonine et en particulier les endomorphines. La stimulation de ces voies descendantes, sérotoninergique et noradrénergique, entraîne la sécrétion d’endomorphines par les inter-neurones de la corne dorsale =>et donc une diminution de la sensation douloureuse

CONTRÔLE PHYSIOLOGIQUE DE LA DOULEUR Les endomorphines = Morphines endogènes 3 familles: endorphines Enképhalines Dynorphines Récepteurs opiacés: mu, delta et kappa, Systeme nerveux +++ Tractus digestif et urologique Opiacés endogènes sont des neurotransmetteurs analgésiques libérés par les voies descendantes et se liant au récepteurs opiacés de la terminaison des neurones afférents. La liaison supprime la libération de la substance P ce qui bloque la progression du message douloureux. Il existe 3 familles d’endomorphines, les endorphines, les enképhalines et les dynorphines. Il existe 3types de récepteurs opiacés spécifiques, mu (m), delta (d) et kappa (k). Ces récepteurs sont répartis de façon très dense dans le SNC et SNP, ces récepteurs existent également au niveau des fibres nerveuses du tractus digestif et urologique.

Analgésiques classiques et autres médicaments ANALGESIQUES Analgésiques classiques et autres médicaments Opioïdes Morphine, codéine, tramadol, … AINS Aspirine, diclofénac, célécoxib Antidépresseurs analgésiques Imipramine, duloxétine, … Anticonvulsivants analgésiques Gabapentine, prégabaline, …. Anesthésiques locaux Lidocaïne, bupivacaïne, …. Cannabinoïdes Nabilone, dronabinol, … Autres Paracétamol, néfopam, … Les analgésiques disponibles en pratique clinique appartiennent à différentes familles de médicaments. Ils peuvent être utilisés seuls ou en combinaison selon l’affection de base du patient, ses comorbidités, ses antécédents médicaux, sa médication courante et sa réponse clinique antérieure aux analgésiques.

ANALGESIQUES: Paracétamol Bases fondamentales 1ère utilisation en 1893 Acétaminophène Mécanisme d’action mystérieux => plusieurs hypothèses: Inhibition de synthèse des Prostaglandines au niveau du SNC Potentialisation l’activité de la voie sérotoninergique descendante au niveau de la moelle épinière Action analgésique centrale et/ou périphérique Action antipyrétique Le paracétamol, aussi appelé Acétaminophène, en Amérique du nord, a été utilisé en clinique pour la 1ère fois en 1893 par le médecin allemand Josef Von Mering. Plus d’un siècle après son introduction en thérapeutique, le mécanisme d’action du paracétamol demeure incertain. Plusieurs hypothèses ont été avancées: La 1ère a été l'inhibition de la synthèse des PG au niveau du SNC. Le paracétamol serait en mesure d’agir sur le site peroxydase de l’enzyme alors que les AINS agissent sur le site cyclo-oxygénase. Une autre hypothèse implique une interaction avec le système sérotoninergique au niveau du SNC étant donné que les effets analgésiques centraux du paracétamol sont bloqués par les antagonistes sérotoninergiques et qu’il traverse la BHE. Le paracétamol potentialiserait l’activité inhibitrice descendante de la voie sérotoninergique au niveau de la moelle épinière. Effet antipyrétique est du l’activité sur le centre thermorégulateur hypothalamique en inhibant l’action des pyrogènes endogènes et la synthèse des PG.

ANALGESIQUES: Paracétamol Aspects cliniques Propriétés pharmacocinétiques Absorption Tmax = 30 – 60 min Distribution Distribution tissulaire rapide Liaison protéique faible Métabolisme Foie Élimination Urines T1/2 = 2 heures Absorption rapide et complète. Métabolisé essentiellement hépatique. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glucuroconjugaison 60% et la sulfoconjugaison 30%. Une petite fraction 10% est bio transformée par désacétylation et N-hydroxylation. Cette dernière voie mineure, conduit à la formation de la N-acétyl-para –benzo-quinone-imine. Dans les conditions normales d’utilisation, ce dernier est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines avec la cystéine et l’acide mercaptopurique. En revanche lors d’intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée. Elimination essentiellement urinaire, t1/2 est d’environ 2heures.

ANALGESIQUES: Paracétamol Aspects cliniques Propriétés pharmaco-thérapeutiques Contre-indications Posologie Surdosage Adulte 500 à 1000 mg /jour Espacer les doses 4h Max 4g/jour Cytolyse hépatique => nécrose => insuffisance hépatocellulaire Insuffisance hépatocellulaire Un surdosage provoque une cytolyse hépatique susceptible d’aboutir à une nécrose complète et irréversible qui se traduit par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique et en encéphalopathie pouvant aller jusqu’au coma et à la mort. Transfert immédiat en milieu hospitalier: évacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique. Le traitement du surdosage comprend l’administration aussi précoce de l’antidote N-acétylcystéine pour renforcer les défenses de l’organisme vis-à-vis des métabolites toxiques, si possible avant la 10ème heure. Finalement, un traitement symptomatique est institué en fonction des besoins. Enfant 60 mg/kg/jour en 4 ou 6 prises Lavage gastrique Antidote: N-acétylcystéine Traitement symptomatique

ANALGESIQUES: AINS Salicylates Aspirine, diflunisal Dérivés de l’indole Indométhacine, sulindac, kétorolac Dérivés de l’acide propionique Ibuprofène, kétoprofène, naproxène Oxicams Piroxicam, méloxicam Fénamates Acide méfénamique Pyrazolés Phénylbutazone, phénozone Coxibs Célécoxib, rofécoxib, parécoxib Les AINS comprennent divers agents appartenant à des classes chimiques différentes.

ANALGESIQUES: AINS Bases fondamentales Mécanisme d’action Inhibition de synthèse des Prostaglandines: PGE2+++, PGF2α+++ Action analgésique périphérique: inflammation+++ L’activation de la phospholipase A2 qui transforme certains phospholipides membranaires en AA. Ce dernier est le substrat de la cyclo-oxygénase pour former les PG. Il existe 2 isoformes de cox: cox 1 qui est constitutive dans les tissus et la cox 2 qui est induite par les phénomènes inflammatoires. Les PG sensibilisent les nocicepteurs en abaissant leur seuil de réponse. Ainsi, pour une même stimulation périphérique, la présence de PG favorise puis augmente l’intensité du message nociceptif. Les AINS sont des analgésiques périphériques. Cette action est d’autant plus importante qu’il existe un phénomène inflammatoire à l’origine du phénomène douloureux. Ils sont du coup moins efficaces en l’absence d’inflammation.

ANALGESIQUES: AINS Aspects cliniques Propriétés pharmacocinétiques Absorption Distribution Métabolisme Élimination AINS Rapide F = 70-80% Liaison protéines plasmatiques +++ Foie Rein Il est en effet plus important de connaître leur demi-vie d’élimination qui conditionne directement leur rythme d’administration. AINS à demi-vie courte (< 6 h) Kétoprofène, ibuprofène, diclofénac, acide tiaprofénique, flurbiprofène, acide niflumique AINS à demi-vie intermédiaire (6-24 h) Naproxène, méloxicam AINS à demi-vie longue (> 24 h) Piroxicam, ténoxicam, phénylbutazone

Rofécoxib, lumiracoxib, valdécoxib ANALGESIQUES: AINS Aspects cliniques Propriétés pharmaco-thérapeutiques Prescription Effets indésirables - Absence d’antécédents de symptômes gastro-intestinaux - Fonction cardiaque et rénale normale Intolérance digestive Ulcérations gastriques Réduction de la fonction rénale Accidents thrombotiques Retrait du marché Rofécoxib, lumiracoxib, valdécoxib

ANALGESIQUES: Opioïdes Opiacés = alcaloïdes de l’opium: Morphine Codéine Thébaïne Noscapine Papavérine Opioïde: substance se liant à un récepteur des opiacés Les opiacés sont des substances dérivées de l’opium (fleur du pavot). Ces produits sont des alcaloïdes naturels. Opioïde pour définir toute substance se liant à un récepteur des opiacés. Un opioïde pourra donc être un agoniste entier, partiel ou un antagoniste des récepteurs des opiacés, naturel ou de synthèse.

ANALGESIQUES: Opioïdes Bases fondamentales Récepteurs opiacés: µ (mu) κ (kappa) δ (delta) On dénombre 3 familles de récepteurs des opiacés : les récepteurs µ (mu), κ (kappa) et δ (delta). Les opiacés endogènes sont subdivisés en trois groupes : les enképhalines, les endorphines et les dynorphines. Tous ces peptides possèdent 4 acides aminés communs au niveau de l’extrémité N terminale.

ANALGESIQUES: Opioïdes Bases fondamentales Propriétés pharmacodynamiques Analgésie supra-spinale spinale Périphérique Euphorie, Dysphorie Sédation Dépression respiratoire Constriction pupillaire Motilité gastro-intestinale réduite Rétention urinaires Les récepteurs opioïdes sont localisés à des endroits stratégiques pour effectuer un contrôle central et périphérique des vois de la douleur. Ils peuvent produire une analgésie par action à 3 niveaux différents : Au niveau central: augmentent le contrôle inhibiteur des voies descendantes sérotoninergiques => ce qui empêche la remontée du message douleureux. Au niveau de la moelle épinière: dépriment la transmission du message nociceptif en inhibant la libération de substance P. Au niveau périphérique: inhibe la libération dépendante du calcium des substances pro-nociceptives et pro-inflammatoires (comme la substance P). Double action sur SNC: inhibitrice et stimulatrice La dépression est représentée par : analgésie, dépression des centres respiratoires, somnolence, certains modifications de l’EEG. Les actions excitatrices sont constituées notamment, par le myosis, les nausées et les vomissements, ainsi que l’anxiété et émotions négatives (activation du système limbique). Actions respiratoires : réduction d’activité des centres respiratoires bulbaires ainsi que le centre de la toux. Actions cardiovasculaires: vasodilatation due à un effet histamino-libérateur (hypotension orthostatique, syncope)+bradycardie liée à la stimulation du noyau du nerf vague (système parasympathique). Actions digestives: NV par stimulation de la zone chémoreceptrice au niveau de L’ Area postrema. Réduction de la vidange gastrique, spasmes intestinaux => constipation. Actions urinaires: rétention urinaires. Myosis (stimulation parasympathique) puis mydriase (due à l’asphyxie). Tolérance au opioïdes : diminution du nombre des récepteurs et/ou leur désensibilisation.

ANALGESIQUES: Opioïdes Aspects cliniques Principaux analgésiques opiacés Agonistes entiers Opioïdes Dose (mg) équianalgégique à 10mg de morphine IM Parentérale Orale Fentanyl 0.1 – 0.2 - Hydromorphone 2 4-6 Morphine 10 60, 20-30 Oxycodone 10-15 Oxymorphone 1.5 Codéine 120 200 Tramadol Morphine: opioïde de référence pour comparer l’analgésie entre opioïdes. Oxycodone: semi synthétique, 2X puissant/ morphine, métabolites oxymorphone 10xpuissant morphine, Hydromorphone: semi synthetique, 5xpuissant, Fentanyl et dérivés: synthétique, rapidité d’action, 100-200x Codéine agonist naturel, faible puissance: molecule mere inactive, métabolite morphine, Tramadol: analgesique central atypique, inhibie la recapture de 5HT et NA, faible risque de depression respiratoire, peu de constipation, les autres EI idem opioides.

ANALGESIQUES: Opioïdes Aspects cliniques Principaux analgésiques opiacés Agonistes partiels Buprénorphine Antagonistes opioïdes Naloxone Naltrexone Buprénorphine: puissance inermaidiaires, demi-vie courte (3 heures) mais ses effets sont prolongés du fait d’une vitesse de dissociation lente des récepteurs µ provenant de sa forte affinité. Naloxone: surdosage aux opioïdes traiter depression respiratoire, Naltrexone: structure proche de naloxone mais plu efficace par voie orale +plus longue duré daction, indiqué aussi constipation induite par opioides, addiction aux opioides.

ANALGESIQUES: Opioïdes Aspects cliniques Dépression respiratoire Sédation => signe avant coureur Effets neuroendocriniens : Diminution de la concentration de cortisol, de testostérone et d’oestrogènes Augmentation de la production de prolactine Effets indésirables L’EI le plus redouté est la DR. Sédation est le signe avant coureur le plus fiable de l’arrêt respiratoire. Consommation prolongée des opioïdes peut modifier l’équilibre des axes hypophyso-surrénalien et hypophyso-gonadique => résultat est une baisse de la libido et une aménorrhée (L'absence des règles ou menstruation)

AUTRES ANALGESIQUES Antidépresseurs analgésiques Anticonvulsivants analgésiques Cannabinoïdes Anesthésiques locaux Autres

Antidépresseurs analgésiques AUTRES ANALGESIQUES Antidépresseurs analgésiques Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et/ou noradrénaline Douleur neuropathique+++ Amitriptyline, Désipramine, Nortriptyline, … Duloxétine, paroxétine, venlafaxine, … Effets secondaires Sécheresse de la bouche, constipation, arythmies, … Contre indications Glaucome, arythmies, ….

Anticonvulsivants analgésiques AUTRES ANALGESIQUES Anticonvulsivants analgésiques Carbamazépine, Oxcarbazépine Blocage canaux sodiques Gabapentine, Prégabaline Modulation canaux calciques Autres: Acide valproique, Phénytoïne, Lamotrigine, Lévétiracétam Oxcarbazépine: analogue de la Carbamazépine Prégabaline analogue de la gabapentine

AUTRES ANALGESIQUES Cannabinoïdes Système endocannabinoïde: Récepteurs cannabinoïdes CB1, CB2 Ligands cannabinoïdes endogènes: anandamide, 2-arachidonylglycérol Mode d’action: Supprimer neurotransmission nociceptive SNC, Moelle épinière, En périphérie Nabilone, Dronabinol Cannabidiol + Tétrahydrocannabinol

AUTRES ANALGESIQUES Autres agents Néfopam Inhibiteur recapture sérotonine et noradrénaline Inhibiteur libération de glutamate Anesthésiques locaux: lidocaïne, flécaïnide,… Blocage canaux sodiques Baclofène Agoniste GABA-ergique Douleur neurogène

STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Classification OMS L’évaluation de la douleur est une démarche indispensable et préalable à toute prescription d’antalgique. C’est pour cela qu’une classification des antalgiques en trois paliers a été mise en place par l’OMS en fonction de l’intensité de la douleur. Le respect des paliers est indispensable et le passage d’un palier à un autre n’est recommandé qu’après échec de celui qui le précède.

STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Antalgiques du palier I  Le premier niveau de l’OMS est représenté par le paracétamol et les AINS pour traiter les douleurs faibles à modérées.

STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Antalgiques du palier II et III Le 2ème niveau de l’OMS est représenté par les opioïdes faibles pour traiter les douleurs modérées à sévères et douleurs non soulagées par le palier 1 Le 3ème niveau de l’OMS est représenté par les opioïdes forts pour traiter les douleurs évaluées comme très sévères voire rebelles ou en cas d’échec du niveau 2.

STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Classification IASP 2010 Trop restrictive, n'intègre pas les traitements des douleurs neuropathiques. Ne répondent pas aux mécanismes physiopathologiques des douleurs. Intègre tous les médicaments, y compris ceux initialement développés pour d'autres indications. Classe les médicaments en fonction de leur mécanisme d'action, optimisant leur prescription après analyse du mécanisme de chaque douleur. Évolutive, permettant d'intégrer de nouvelles molécules