La polyarthrite rhumatoïde UE 2.4 Immunologie Pr COOK-MOREAU Mai 2009 La polyarthrite rhumatoïde ASTIER Frédérique / BALDOMIR Emilie

Sommaire INTRODUCTION 1. EPIDEMIOLOGIE 2. IMMUNOPATHOLOGIE 3. DIAGNOSTIC 4. TRAITEMENT CONCLUSION

INTRODUCTION

1. EPIDEMIOLOGIE Prévalence de la polyarthrite rhumatoïde ♂ 0,5 – 0,7 % ♀ 1,6 % ♂ 0,5 – 0,7 % ♀ 1,6 % 0,3 - 0,8 % ♀/♂ 1 % ♀/♂ 0,3 – 0,8 % U = 3,3 % R = 0,87% Prévalence de la polyarthrite rhumatoïde

2. IMMUNOPATHOLOGIE ▪ Maladie autoimmune ▪ Physiopathologie inconnue ▪ Multifactorielle ▪ 3 Phases : Phase de déclenchement Phase d'inflammation Phase de destruction articulaire

2.1.1. Facteurs psychologiques 2.1. Phase de déclenchement 2.1.1. Facteurs psychologiques ▪ Traumatismes affectif / physique 2.1.2. Facteurs hormonaux ▪ Grossesse - allaitement ▪ Dysrégulation hypothalamo-hypophyso-surrénalienne cortisol / prolactine / système immunitaire 2.1.3. Facteurs génétiques ▪ Formes familiales ▪ HLA classe II

2. 1. 3. 1. Antigènes d'histocompatibilité ou HLA ▪. HLA classe II ▪ 2.1.3.1. Antigènes d'histocompatibilité ou HLA ▪ HLA classe II ▪ 6 sous-régions : DR, DQ, DO, DM, DN et DP ▪ Structure dimérique: α + β1 ▪ Allèles de susceptibilité : HLA-DRB1*0401, *0404 et HLA-DRB1*0101 ▪ Allèles neutres : HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*09 ▪ Allèles protecteurs : HLA-DRB1*0402, DRB1*07 et DRB1*08.

2. 1. 3. 2. Rôle de l'antigène HLA-DR ▪. Epitope partagé ▪ 2.1.3.2. Rôle de l'antigène HLA-DR ▪ Epitope partagé ▪ 3 hypothèses : Reconnaissance d'un peptide du soi => activation des T auto-réactifs Liaison spécifique à l'antigène responsable de la PR => suspicion : peptides citrullinés, FR... Théorie du mimétisme moléculaire => ADN-J d' E. coli, HSP

2. 1. 4. Facteurs environnementaux ▪. Agents infectieux en cause ▪ 2.1.4. Facteurs environnementaux ▪ Agents infectieux en cause ▪ Mécanisme = mimétisme moléculaire ▪ HLA-DRB1*0404 – GP110 d'EBV => Mauvais contrôle de l'infection ▪ Tabagisme fréquence et sévérité

2. 2. Phase d'inflammation. 2. 2. 1. Les acteurs cellulaires. 2. 2. 1 2.2. Phase d'inflammation 2.2.1. Les acteurs cellulaires 2.2.1.1. Les CPA ▪ Monocytes – Mø, LB, cellules dendritiques ▪ Rôle = présentation de l'antigène aux LT ▪ Défaut d'apoptose = présentation prolongée = inflammation 2.2.1.2. Les lymphocytes T ▪ LT autoréactif ▪ différenciation en Th1

▪. Interaction avec les cellules endothéliales ▪. Diapédèse ▪ ▪ Interaction avec les cellules endothéliales ▪ Diapédèse ▪ Activation des cellules résidentes et synoviocytes

2. 2. 1. 3. Les synoviocytes ▪. macrophagiques / fibroblastiques 2.2.1.3. Les synoviocytes ▪ macrophagiques / fibroblastiques Σ médiateurs inflammatoires ● primaires : PG, Lct ... ● secondaires : IL1 + TNFα ▪ Prolifération anormale 2.2.1.4. Les lymphocytes B ▪ CPA ▪ Production auto-anticorps

2. 2. 2. Acteurs intercellulaires : Les cytokines ▪ 2.2.2. Acteurs intercellulaires : Les cytokines ▪ Déséquilibre pro-/anti-inflammatoire ▪ TNF α + IL1β → angiogénèse + recrutement ¢ ▪ IL17 + IL18 → activation NFκB → médiateurs inflammation ▪ IL6 = pro-/anti-inflammatoire 2.3. Phase de destruction articulaire ▪ IL1 et TNFα → prolifération synoviocytes ▪ RANK/RANKL → différenciation et activation ostéoclastes

3. DIAGNOSTIC ▪ Diagnostic précoce difficile ▪ URGENT ! ACR : ▪ 4 critères nécessaires ▪ 1 à 4 présents depuis 6 semaines

HAS

3.1. Diagnostic clinique 3.1.1. Polyarthrite rhumatoïde en phase de début Atteinte symétrique, bilatérale Articulations synoviales distales +++

- Inflammation chronique de la membrane synoviale - Lésions ostéo-cartilagineuses

Pas de déformation articulation en phase de début - Douleur nocturne Raideur articulaire (dérouillage matinal) Recherche ténosynovite Durée : quelques mois à quelques années Pas de déformation articulation en phase de début

3.1.2. Polyarthrite rhumatoïde à la phase d’état 3.1.2.1. Manifestations articulaires Poussées > aggravation + nouvelles localisations Lésions > handicap fonctionnel + déformations 30% patients sans déformations Imagerie : retard expression signes radiographiques 25-30% patients sans signes

MAINS Déviation cubitale Doigts en boutonnière Doigts en col de cygne perte capacité de préhension

- Déformation en maillet ou en marteau Déformation du pouce en adductus +/- érosion radiographiques

PIEDS GENOUX RACHIS CERVICAL Compression médullaire Autres articulations : hanche, cheville, coudes, poignets …

3.1.2.2. Manifestations tendineuses +++ Mains, pieds, chevilles kyste mobile avec tendon Si articulation très déformée risque rupture tendineuse (25%) Durée > 6 mois ténosynovectomie + ablation chirurgicale lésion osseuse

3.1.2.3. Manifestations extra-articulaires Traduit caractère systémique Signes généraux : fébricules, anorexie, asthénie majeure +++ Nodules rhumatoïdes : homme > femme Différentes localisations Si gêne fonctionnelle ablation chirurgicale

Manifestations hématologiques Anémie inflammatoire Syndrome de Felty : Leucopénie < 4G/L Neutropénie < 1,5 G/L Splénomégalie Attention infection à répétition Manifestations pleuro-pulmonaires Pleurésie rhumatoïde PID

- Vascularites rhumatoïdes Syndrome de Gougerot – Sjögren (SGS) = MAI sécheresse oculaire et buccale complication : syndrome lymphoprolifératif

3.2. Diagnostic biologique ▪ Recherche d'auto-Ac : FR, anti-CCP, Ac anti-filagrine ± ▪ Antinucléaires = diagnostic différentiel 3.2.1. Facteurs rhumatoïdes ▪ IgM anti-IgG ▪ polyclonaux ▪ Mise en évidence : Agglutination : Waaler-Rose / latex Elisa ▪ Peu spécifiques

3.2.2. Anticorps antifilagrine ▪ Ac antistratum corneum ou antikératine + Ac antipérinucléaires ▪ Mise en évidence : IFI ▪ Formes actives et sévères +++ 3.2.3. Anti-CCP ▪ Elisa ▪ spécificité + sensibilité > FR ▪ Formes débutantes + marqueurs de pronostic d'érosion

4. TRAITEMENT Précocité diagnostic +++ 3 Objectifs : - Agir sur douleurs Ralentir évolution maladie Maintenir fonction articulation

4.1. Traitement symptomatique Antalgiques AINS Corticoïdes (AIS) 4.2. Traitement de fond 4.2.1. Traitement de 1ère intention Methotrexate NOVATREX® 7,5 à 15 mg +/- SPECIAFOLDINE® Leflunomide ARAVA® 100 mg/jour (3jours) puis 20 mg/jour Sulfasalazine SALAZOPYRINE®

4.2.2. Biothérapies 4.2.3. Autres biothérapies Anti-TNFα (PIH 6 mois) Infliximab REMICADE® 3mg/kg/perfusion Etanercept ENBREL® 2 SC / Semaine de 25 mg Adalimumab HUMIRA® 1 SC / 2 semaines de 40 mg 4.2.3. Autres biothérapies Anakinra KINERET® 1 SC / Jour de 100 mg : Inhibiteur IL1 Rituximab MABTHERA® 2 perfusions à 15 jours d’ intervalle sans répétition : anti-CD20

4.5. Traitements chirurgicaux 4.3. Traitements locaux Infiltration de corticoïdes dans articulations 4.4. Orthèses Limiter déformations Mains +++ 4.5. Traitements chirurgicaux Stade précoce : synovectomie Stade avancé : ablation articulation + prothèses

CONCLUSION