Prof E.Constant Cliniques Universitaires Saint-Luc Bruxelles Apport de l’imagerie cérébrale et de la neuropsychologie en psychiatrie Prof E.Constant Cliniques Universitaires Saint-Luc Bruxelles

Divers niveaux d’architecture cérébrale

Différentes techniques

Séquence d’événements électriques et métaboliques

Méthodes d’imagerie des fonctions cognitives

Méthodes d’imagerie des fonctions cognitives

Imager le cerveau en fonctionnement Définition de la neuroimagerie cognitive Imager le cerveau en fonctionnement Identifier les régions du cerveau dont la mise en jeu est associée à la réalisation d’une tâche cognitive donnée Notion de localisation cérébrale : - une fonction = une région ? - A une fonction cognitive correspond un réseau de régions cérébrales données Notion d’activation : - approche hémodynamique : TEP, IRMf - approche électromagnétique : EEG, PE, MEG

Structurale : - Ct scan - IRM Types de neuro-imagerie Structurale : - Ct scan - IRM Fonctionnelle : - SPECT - TEP - IRMf

Single photon emission computed tomography SPECT Single photon emission computed tomography Capture des photons émis par des radio-éléments gamma : 99mTc, 67Ga, 111In, 123I 99mTc-HMPAO : mesure du débit sanguin cérébral Inconvénients : - pas de mesure possible du métabolisme cérébral - résolution faible (moins bonne que TEP)

Tomographie par émission de positrons TEP Tomographie par émission de positrons Atome : - noyau : protons (+) neutrons - électrons (-) Nombre d’électrons = nombre de protons

Cyclotron Système circulaire d’accélération des protons produisant des protons à haute énergie cinétique Le proton va être converti en : - un neutron - un positron = un électron à charge (+)

Caméra Détecte les paires de photons générés par la réaction d’anihilation produite par la rencontre d’un positron avec un électron; 2 photons émis à 180° Anneau de détecteurs

[150] : consommation en oxygène [H215O] : débit sanguin cérébral (CBF) Types de radio-isotopes utilisés [150] : consommation en oxygène [H215O] : débit sanguin cérébral (CBF) [18F-fluorodéoxyglucose] : métabolisme cérébral [11C-flumazenil] : récepteurs centraux aux BZD [11C-N-méthylspipérone] : récepteurs cérébraux à la dopamine

Types d’études Réceptologie Repos : - débit sanguin cérébral (CBF) - métabolisme cérébral au glucose (FDG) Activation : a = repos b = tâche d’activation b – a = activation due à la tâche accomplie a – b = désactivation

Protocole d’activation

Activation - Repos Activation Repos

IRMf

Sang oxygéné et déoxygéné : propriétés magnétiques différentes Activation :  débit sanguin >  consommation oxygène

Combinaison des techniques

La Dépression majeure

Mémoire de travail (à court terme) verbale > visuo-spatiale Principaux troubles cognitifs Mémoire de travail (à court terme) verbale > visuo-spatiale Mémoire épisodique ( à long terme) - surtout verbale - pas spécifique (démence !) - contemporaine de la dépression - fonction de la sévérité de la dépression - surtout problème de récupération (démence : surtout problème d’encodage) - diminution des ressources de traitement de l’information - trouble de la métamémoire - phénomène de congruence à l’humeur (items « dépressifs » mieux mémorisés)

Principaux biais cognitifs (suite) Attention - ralentissement psycho-moteur - biais attentionnel pour information à valence émotionnelle négative Fonctions exécutives - adaptation à des situations nouvelles - rôle du cortex dorso-latéral préfrontal - coordonner la réalisation de 2 tâches simultanées - détecter et corriger des erreurs - maintien de l’attention soutenue - changement de stratégie d’action

Etude de M.S. Bauchsbaum ( Biol. Psychiatry, 1997, 41;15-22) TEP (Tomographie par émission de Positrons) Avant et après 10 semaines R/ Sertraline Résultats :  métabolisme : - lobe frontal médian - cingulum - thalamus

 métabolisme frontal et cingulaire Biol. Psychiatry, 1997, 41;15-22

Importance du cingulum (Circuit de Papez)

Modélisation de la dépression

The neuropsychiatry of limbic and subcortical disorders American Psychiatric Press

The neuropsychiatry of limbic and subcortical disorders American Psychiatric Press

La schizophrénie

Avons-nous des arguments pour penser qu’il y aurait eu un problème de migration neuronale dans la schizophrénie ?

Etudes neuro-histologiques Hippocampe : cellules pyramidales en désordre Cortex préfrontal et occipital : neurones compactés dans les couches profondes  problèmes de connectivité neuronale

Cortex préfrontal

Pourquoi des symptômes psychotiques si tard ? Atteinte de migration neuronale (préfrontale) Atteinte silencieuse jusqu’à maturation cérébrale (myélinisation complète à l’adolescence) Interaction entre neurotransmetteurs (dopamine) et facteurs neuro-hormonaux (décharge de cortisol à l’adolescence)

Neuroimagerie de la schizophrénie CT scan et IRM Ventricules élargis (latéraux et 3ème)

IRM Normal Schizophrénie

Activation durant WCST 1. Berman K.F., Arch. Gen. Psychiatry, 1986, Vol 43, 126-135 Non activation du cortex dorsolatéral pré-frontal (DLPF) Corrélation activité DLPF et performances Normal Schizophrène

IRMf : Tâche de fluence verbale  activité cortex DLPF  activité gyrus temporal supérieur Dysfonctionnement des circuits fronto-temporaux

fMRI and cognitive dysfunction in schizophrenia Rachel L. C fMRI and cognitive dysfunction in schizophrenia Rachel L.C. Mitchell and al., Trends in Cognitive Sciences, February 2001, vol 5, N°2, 71-81 Coordination anormale de l’activité entre les lobes frontaux et temporaux Durant génération intrinsèque de mots : - sujet contrôle : lobe frontal supprime activité temporale - schizophrène : activité temporale non réprimée Schizophrène interprète faussement une stimulation auditive interne comme prevenant de l’extérieur

Décharge corrolaire (suite) « Mon père me parle » « Je pense que mon père me parle » Copie conforme du Cx frontal au Cx auditif Nécessite coordination fronto-temporale Schizophrénie : dysfonctionnement fronto-temporal  Conséquence : un acte autogénéré peut être considéré comme un acte extérieur

Changement de volume cérébral dans le premier épisode de schizophrénie Premier épisode de schizophrénie (n=34) et sujets contrôles (n=36) IRM obtenue à l’inclusion et un an plus tard Volume cérébral total et volume de substance grise est significativement diminué chez les patients par comparaison au sujets contrôles (et volume des ventricules latéraux est significativement augmenté) Cahn W, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(11):1002-1010.

La perte de susbtance grise durant la première année de maladie prédit le devenir clinique à 5 ans Gray Matter Volume Change (cm3) T1-T0 40 30 20 10 -20 -40 -60 -80 Negative Symptoms at T5* Mean Total Number of Needs at T5** Lateral Ventricle Volume Change (cm3) T1-T0 1.4 1.0 .8 .4 6 4 2 -2 -4 8 .2 .6 1.2 *r=-0.54, df=27, p=.002. **r=0.54, df=27, p=.003. Cahn W, et al. Br J. of Psychiatry, 2006, 189: 381-382

Perte de matière grise chez patients plus chroniques T5 : déficits de matière grise dans gyrus frontal supérieur gauche, temporal supérieur gauche, noyau caudé droit et thalamus droit van Haren NE, 2007

Caractéristiques de la perte de matière grise van Haren NE, 2007

Caractéristiques de la perte de matière grise La perte est plus prononcée au niveau frontal et temporal Une perte importante de substance prédit un mauvais devenir fonctionnel van Haren NE, 2007

Caractéristiques de la perte de matière grise van Haren NE, 2007

Caractéristiques de la perte de matière grise van Haren NE, 2007

Fraterie saine de patients avec schizophrénie infantile Perte de matière grise dans le cortex préfrontal gauche et temporal bilatéral Perte de matière grise présente au niveau cortex préfrontal chez des patients à hauts risque de psychose Maturation cérébrale durant l’adolescence Gogtay N., 2007

Le trouble bipolaire

Cortex préfrontal  débit sanguin et métabolisme en dépression Cingulum antérieur sous-génual : -  débit et métabolisme en dépression -  débit et métabolisme en manie Devrets WC, Nature, 1997; 824-827

Bipolaires euthymiques Activation durant une épreuve d’attention soutenue (CPT) Bipolaires euthymiques Scores identiques aux sujets contrôles  activation régions émotionnelles - cx préfrontal ventrolatéral (6-7) - amygdale/parahippocampe (3)  régions corticales compensatoires - aires visuelles associatives (8-9) Strakowski SM, Neuropsychopharmacology, 2004; 1734-1740

Régions sous-corticales Dépression bipolaire résistante  métabolisme préfrontal inversement corrélé à l’intensité de la dépression  métabolisme striatum, thalamus et amygdale positivement corrélé à l’intensité de la dépression La perte d’activation préfrontale conduit à la désinhibition de structures limbiques sous-corticales Ketter TA, Biol Psychiatry, 2001; 97-109

Ketter TA, Biol Psychiatry, 2001; 97-109

 Cx dorso-latéral préfrontal  amygdale Activation durant une épreuve de discrimination d’émotions faciales chez bipolaires stabilisés  Cx dorso-latéral préfrontal  amygdale Yurgelun-Todd D, Bipolar Disord, 2000; 237-248

Patients bipolaires en dépression et en manie Temps de réaction simple Influence des stabilisateurs de l’humeur et antipsychotiques sur l’activation sous-corticale exagérée Patients bipolaires en dépression et en manie Temps de réaction simple Manie :  activité globus pallidus et Cx moteur primaire Dépression : activité Cx moteur primaire Si sous antipsychotiques ou stabilisateurs de l’humeur : moins d’activation  neuroprotection Caligiuri MP, Psychiatry Res, 2003; 171-182

Le syndrome de stress post-traumatique PTSD

Neuroimagerie de structure Focalisée sur l’hippocampe Pourquoi ? Mémoire atteinte dans le PTSD - amnésie - flashbacks - apprentissage et concentration altérés - mémoires intrusives Hypothèses : régions cérébrales impliquées dans la mémoire (hippocampe, cortex préfrontal) interviennent dans les symptômes du PTSD

Volume de l’hippocampe chez adultes avec PTSD Author PTSD group Controls Hippocampus Volume in PTSD Bremner, 1995 Male veterans (n=26) Male volunteers (n=22) Right = 8% smaller Gurvits, 1996 (n=6) - Non PTSD veterans (n=7) - Controls (n=8) Right = 30% smaller Left = 28% smaller Bremner, 1997 Child abuse (n=17) Controls (n=17) Left = 12% smaller Stein, 1997 Child sexual abuse females (n=21) Female controls (n=21) Left = 5% smaller Bremner, 2003 Child sexual abuse females (n=10) Non PTSD Child sexual abuse females (n=12) Controls (n=11) Right and Left = 16% to 19% smaller Shin, 2004 Firefighters (n=8) Right = 10% smaller

Bremner (Am. J. Psychiatry 152:7, July 1995) Relation entre mémoire verbale et volume de l’hippocampe droit chez vétérans avec PTSD

Gurvits (Biol. Psychiatry 1996; 40:1091-1099) Vétéran Non-PTSD Vétéran PTSD

Volume de l’hippocampe chez enfants avec PTSD Author PTSD group Controls Hippocampus Volume in PTSD De Bellis, 1999 Maltreated children (n=44) Controls (n=61) No difference But smaller cerebral volume De Bellis, 2001 (n=9) Nonmaltreated Controls (n=9) Baseline : No difference After 2 years : No difference

De Bellis M., Biol. Psychiatry :50, 305-309, 2001 Volume de l’hippocampe moyen ajusté par rapport au volume cérébral

De Bellis M., Biol. Psychiatry :50, 305-309, 2001 La plasticité neurodéveloppementale pourrait masquer les effets du stress traumatique chez les enfants maltraités avec PTSD Les lésions de l’ hippocampe induites par le stress pourraient ne pas être présentes avant le développement postpubertaire

Volume de l’hippocampe chez enfants avec PTSD Author PTSD group Controls Hippocampus Volume in PTSD De Bellis, 1999 Maltreated children (n=44) Controls (n=61) No difference But smaller cerebral volume De Bellis, 2001 (n=9) Nonmaltreated Controls (n=9) Baseline : No difference After 2 years : No difference Carrion, 2001 Children with trauma and PTSD symptoms (n=24) Controls (n=24) But - smaller cerebral volume - no frontal lobe asymmetry

Carrion V.G.., Biol. Psychiatry :50, 943-951, 2001 L’absence de diminution de l’hippocampe suggère l’existence d’une fenêtre critique durant laquelle les effets neurotoxiques associés au stress traumatique (glucocorticoïdes) affectent l’hippocampe Volume cérébral total réduit : suggère un effet plus généralisé tôt dans le développement (effets neurotoxiques des glucocorticoïdes moins bien localisés, dus à une distribution plus large des récepteurs tôt dans la vie)

Interprétation des données volumétriques Facteur pré-existant Facteur co-occurant - liaison causale - liaison associative Conséquence de la maladie - conséquence primaire - conséquence de comorbidités (alcool, …)

Hypothèse de vulnérabilité : volume hippocampe réduit avant le trauma Deux hypothèses possibles de la diminution de l’hippocampe Hypothèse de vulnérabilité : volume hippocampe réduit avant le trauma Hypothèse d’acquisition : volume hippocampe réduit après le trauma

Suivre de manière prospective le volume hippocampe après trauma Bonne O., Am. J. Psychiatry 158:8, 1248-1251, August 2001 Suivre de manière prospective le volume hippocampe après trauma Résultats pas de différence entre sujet ESPT et non-ESPT à 1 semaine et 6 mois pas de réduction du volume hippocampe dans ESPT entre 1 semaine et 6 mois

Bonne O., Am. J. Psychiatry 158:8, 1248-1251, August 2001 Conclusions diminution volume hippocampe : - pas un facteur de risque de développer un ESPT - associée à un ESPT chronique ou compliqué (dépression, abus d’alcool,…)

Smaller hippocampal volume predicts pathologic vulnerability to psychological trauma Gilbertson M.W. et al., Nature Neuroscience, 5, 1242-1247 (2002) Population - Vétérans avec ESPT et leurs jumeaux monozygotes - Vétérans sans ESPT et leurs jumeaux monozygotes Postulat Puisque les jumeaux monozygotes sont génétiquement identiques, toute différence de volume hippocampal entre les frères sera interprétée comme résultant de facteurs environnementaux.

Gilbertson M.W. et al., Nature Neuroscience, 5, 1242-1247 (2002)

Gilbertson M.W. et al., Nature Neuroscience, 5, 1242-1247 (2002) Aucune corrélation entre la sévérité du ESPT et le volume de l’amygdale ou le volume cérébral total

Gilbertson M.W. et al., Nature Neuroscience, 5, 1242-1247 (2002) Un antécédent d’abus dans l’enfance n’influençait pas les résultats - Une histoire d’abus d’alcool ou le degré de dépression majeure n’expliquait pas les différences de volume de l’hippocampe observées

Gilbertson M.W. et al., Nature Neuroscience, 5, 1242-1247 (2002) Le volume de l’hippocampe réduit - représente une condition pré-existante, un facteur de vulnérabilité familial plutôt que le produit neurotoxique de l’exposition traumatique - peut prédisposer les individus à présenter des réponses émotionnelles conditionnées plus fortes ou persistantes Les conditions comorbides ne sont pas la source des différences de volume hippocampal observées chez les patients ESPT

Pourquoi un hippocampe réduit de taille dans l’ESPT ? Zone riche en récepteurs aux glucocorticoïdes (RG) ESPT : sensibilité accrue des RG de l’hippocampe ESPT : vulnérabilité accrue à l’atrophie

Provocation de symptômes Condition provocation de symptômes - entendre le récit traumatique - voir des images du trauma moins Condition contrôle - entendre un récit neutre - voir des images neutres donne Régions cérébrales impliquées dans la génération des symptômes de l’ESPT

Etudes de provocation de symptômes Activité diminuée - Cx prefrontal (Bremner, 1997, 1999; Liberzon, 1999; Rauch, 1996; Shin, 1999, 2001) - Cx pariétal et hippocampe (Bremner, 1997,1999) - Cx temporal (Bremner, 1997, 1999) Activité augmentée - Cingulum postérieur et Cx moteur (Bremner, 1999) - Amygdale (Rauch, 2000)

Rauch, Arch. Gen. Psychiatry, 1996, 53:380-387

Rauch, Arch. Gen. Psychiatry, 1996, 53:380-387 Amygdale : évaluation d’une menace mémoire émotionnelle fight or flight Système Paralimbique : anxiété et hypervigilance, intégration émotionnelle Activation cortex visuel : images intrusives visuelles Aire de Broca (désactivation) : difficultés pour structurer les souvenirs

Liberzon, Biol. Psychiatry, 1999, 45:817-826

Stress aigu Broca (+) Thalamus (-) (+) (+) (+) Système paralimbique Amygdale (+) (-) (-) (+) Cingulum Ant Hippocampe Cortex visuel

ESPT Broca (+) Thalamus (- -) (+++) (+) (+++) Système paralimbique Amygdale ( -) (+) ( -) (+) Cingulum Ant Hippocampe Cortex visuel

Hippocampal Volume in PTSD before and after Long-term Treatment with Paroxetine (9-12 months) Vermetten et al., Biol. Psychiatry, 2003;54:693-702

WMS (Paragraph Recall) Delayed Recall in PTSD before and after Long-term Treatment with Paroxetine (9-12 months) Vermetten et al., Biol. Psychiatry, 2003;54:693-702

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