L’hypertension artérielle pulmonaire associée à l'infection par le VIH Dr Olivier SITBON - Dr Xavier JAIS Centre des Maladies Vasculaires Pulmonaires Hôpital Antoine Béclère. AP-HP UPRES EA2705 – Université Paris-Sud Clamart-France

Classification Diagnostique des Hypertensions Pulmonaires (Simonneau et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S–12S) Hypertension Artérielle Pulmonaire HTAP idiopathique HTAP familiale HTAP associée à: – Connectivites – Infection VIH – Hypertension portale – Anorexigènes – Cardiopathies congénitales HTAP persistante du nouveau-né HTAP avec atteinte veineuse (MVO) HTP des maladies respiratoires BPCO Pneumopathies interstitielles chroniques Apnées du sommeil Anomalies du développement respiratoire HTP thromboembolique chronique HTP-TEC avec obstruction proximale HTP-TEC avec obstruction distale HTP-TEC non cruorique RIFAI HTP des maladies cardiaques Auriculaires ou ventriculaires Valvulaires HTP diverses

Epidémiologie Prévalence estimée entre 0.50 et 0.57% 1-3 HTAP décrite avec les deux sérotypes du VIH 4 Age: 33 ans en moyenne (2-56 ans) H/F: 1.2/1 Peut toucher tous les groupes à risque, mais prédominance des toxicomanes IV : 42-59% 5 Complication indépendante du degré d’immuno-dépression : taux moyen de CD4 269/mm3 (0-937) 5 HTAP diagnostiquée 33 mois en moyenne après la séropositivité, mais parfois inaugurale. Himelman RB et al. Am J Cardiol 1989; 64 : 1396-9. Speich R et al. Chest 1991; 100 : 1268-71. Opravil M et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155 : 990-5. Niakara A et al. Bull Soc Pathol Exot 2002; 95 : 23-6. Mehta NJ et al. Chest 2000; 118 : 1133-41.

Histologie Identique à celle de l’HTAP idiopathique. Artériopathie hypertensive avec hypertrophie de la média, fibrose de l'intima et le plus souvent des lésions pléxiformes (> 85 % des cas). 4 cas de maladie veno-occlusive (Hourseau M. Ann Pathol 2002; 22: 472-5)

Physiopathologie VIH Prédisposition Génétique ? Substances toxiques (amphétamines, cocaïne, EP de talc)* HTP* HHV8† Prédisposition Génétique ? Médiateurs (cytokines, facteurs de croissance, protéines virales) * Plusieurs FDR intriqués dans 18% des cas d‘HTAP-VIH: Mehta NJ et al. Chest 2000; 118 : 1133-1141 † Sérologie HHV8 négative: Humbert M et al. Eur Respir J 1998; 11 : 554-559

ET-1†, PDGF*, TNFα, VEGF, IL6, IL1β… Cellule musculaire lisse *Humbert M et al. Eur Respir J 1998; 11 : 554-559 †Ehrenreich H et al. J Immunol 1993; 150 : 4601-4609 ‡Ensoli B et al. Nature 1990; 345 : 84-86 ‡Hofman FM et al. Blood 1993; 82 : 2774-2780 ET-1†, PDGF*, TNFα, VEGF, IL6, IL1β… Macrophages/monocytes Lymphocytes VIH: rôle indirect Cellule musculaire lisse Cellule endothéliale Production ET-1 Prolifération, migration Vasoconstriction Prolifération Réduction synthèse NO, PGI2 Protéine tat‡ Gp-120†

Clinique et hémodynamique Présentation clinique de l’HTAP-VIH semblable à celle de l’HTAP idiopathique. Degré de sévérité de l’HTAP très variable1 PAPs : 67  18 mmHg RVP : 983  420 dyne.s.cm-5 Absence de répondeur en aigu aux vasodilatateurs (NO, prostacycline) 2,3 :  pas d’indication aux antagonistes calciques Mehta NJ et al. Chest 2000; 118 : 1133-1141. Nunes H et al. STV 1998; 10 : 555-562. Sitbon O et al. ATS meeting 2004.

Survie globale Probabilité de survie Années Cardiopathies congénitales Connectivites HTAP-VIH HTAP idiopathique HTAP-HTP Années Probabilité de survie V. McLaughlin, et al. CHEST 2004; 126:78S–92S

Pronostic des HTAP-VIH Série de 82 patients avec une HTAP-VIH Tous Classe I - II Classe III – IV 1 an 73 % 100 % 60 % 2 ans 90 % 45 % 3 ans 47 % 84 % 28 % HTAP : cause directe du décès dans 72% des cas Nunes H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1433

Opravil M et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 155 : 990-995 Pronostic HTAP facteur prédictif de mortalité indépendant dans la population séropositive pour le VIH Opravil M et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 155 : 990-995 HIV HIV-PH p<0.05

Traitement anti-rétroviral dans HTAP-VIH Rôle controversé Nombreux cas d’aggravation de l’HTAP malgré HAART Recusani F et al. AIDS 2003, 17: S88-S95 Prévalence HTAP-VIH augmenterait depuis généralisation des HAART Pugliese A et al. Journal of Infection 2000; 40 : 282-284 Efficacité de HAART sur HTAP- VIH : résultats controversés Amélioration de la morbidité et du pronostic des patients HTAP-VIH depuis l’ère des HAART Zuber JP et al. Clin Inf Dis 2004; 38:1178–85

Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36

Traitement conventionnel Systématique dans l’ HTAP-VIH comme dans l’HTAP idiopathique : limitation des efforts, anticoagulation orale, diurétiques et oxygène si nécessaire. Prescription d’ AVK parfois délicate (thrombopénie du VIH, maladie hépatique associée …) Peu d’intérêt des inhibiteurs calciques car les patients séropositifs répondeurs en aigu sont exceptionnels.

Injection i.v. continue de prostacycline (epoprostenol) Amélioration clinique, fonctionnelle, hémodynamique Amélioration de la survie Contraintes ; Effets secondaires ; Risque infectieux (cathéter à demeure) 0,2 0,4 0,6 0,8 1 12 24 36 48 Survie cumulée Temps (mois) Epoprostenol (n=20) Tt conventionnel (n=40) p = 0.01 Nunes H et al. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 167: 1433-9.

Antagoniste des Récepteurs de l’Endothéline (bosentan) Traitement oral, deux prises par jour Amélioration spectaculaire des symptômes (classe fonctionnelle NYHA), des capacités à l’effort (test de marche de 6 mn), de l’hémodynamique (KT et Echo) et de la qualité de vie Tolérance similaire à celle observée dans HTAP idiopathique (transa.) Pas d’interaction avec HAART Résultats à long terme encourageants Sitbon O. et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1212-7.

Dépistage de l’HTAP-VIH Etude ItinerAIR VIH Questionnaire de dyspnée Patients dyspnéiques (NYHA II, III, IV) Echo Doppler Cardiaque Suspicion HTAP (algorithme) Exclusion cardiopathies gauches Cathétérisme cardiaque droit HTAP pré-capillaire confirmée Test au NO et test de marche des 6 mn Suspecter Dépister Confirmer Évaluer Registre : Patients VIH > 18 ans, vus en consultation Diagnostics différentiels: NFS, Rx thorax, EFR … Exclusion si pathologie cardio- pulmonaire ou anémies connues

Conclusion HTAP-VIH (1) L’HTAP est une complication rare mais grave conditionnant le pronostic des patients séropositifs pour le VIH : enjeu important. L’HTAP-VIH survient dans tous les groupes à risque indépendamment du degré d’immunodépression. Importance du dépistage pour un diagnostic précoce Symptômes (dyspnée) / Echocardiographie / KT cardiaque droit Approche multidisciplinaire (ItinerAIR-VIH)

Conclusion HTAP-VIH (2) On dispose actuellement de traitements permettant d’espérer une amélioration du pronostic de la maladie Bosentan oral (Tracleer®) en première intention pour les classes fonctionnelles III (IV ? ; II ?) Epoprostenol i.v. (Flolan®) en cas d’échec ou formes graves (classes IV) Nouveaux traitements à évaluer (analogues stables de la prostacycline, sildenafil …) Rôle exact du traitement antirétroviral ?