Carcinome hépatocellulaire: concept de résection-sélection Pr. Olivier Rosmorduc Service d’Hépatologie Hôpital Saint-Antoine Inserm UMR_S938 Faculté Pierre et Marie Curie. Paris 6

RESECTION ? Milan + TH

Découverte d’un petit CHC dans l’évolution d’une cirrhose B Temps artériel Temps portal

Analyse de la pièce de segmentectomie IV CHC bien différencié 25 mm encapsulé mais effraction Pas de nodules satellites Pas d’embols vasculaires Exérèse complète CK 19 – Pas de dysplasie en foie non tumoral

Protocole adjuvant : STORM ou Lipiocis® Surveillance par imagerie Traitement de la maladie causale

Récidive deux ans après la chirurgie Temps artériel Temps portal

Transplantation hépatique

Traitement adjuvant ? Résection Transplantation

La résection hépatique première pour CHC est-elle une perte de chance pour les patients transplantables ? 61 % transplantables si récidive 1 72% Survie à 5 ans après TH de sauvetage: 70 % à partir de la TH 87 % à partir de la Re 0,8 0,6 44% 0,4 0,2 Survie globale Survie sans récidive 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Cherqui et al. Ann Surg 2009

Facteurs prédictifs de récidive après résection en fonction du délai d’apparition Précoce (%) Tardive (%) Cirrhose oui vs non 66 vs 40* 15,8 vs 3** Inflammation 70 vs 25** VHC 76 vs 41* Transaminases < 80 vs > 80 42 vs 72** MVI 63 vs 39** MacroVI 78 vs 44** * p < 0,05 ** p < 0,001 Nombre de facteurs° Récidive à 5 ans (%) 21 1 58 2 88 3 92 ° HCA, cirrhose, VHC Portolani, Ann Surg 2006

Classification pronostique après résection hépatique Groupe AJCC Type Survie médiane Survie à 5 ans T1 T1, T2c Unique et MVI - 67 mois 55 % T2 T2a,b; T3; T4a,c Unique et MVI + ou Multiple et MVI – et < 5 cm 37 mois 46 % T3 T4b Multiple et MVI+ et > 5 cm ou MacroVi 15 mois 17 % Vauthey,J Clin Oncol 2002 11

Sur quels critères pourrait-on sélectionner les patients ? Imagerie fonctionnelle Marqueurs sériques Marqueurs histologiques

Intérêt pronostique TEP FDG après résection Seo, Clin Cancer Res 2007

Intérêt pronostique de la combinaison TEP FDG et FCH après résection + Fartoux et al Manuscrit en préparation

Valeur pronostique de la progression de l’AFP en attente de la TH < 15 g/mois OS RFS > 15 g/mois 100 90% 100 86% 80% 80 77% 80 78% 74% 84% 76% 60 Survie % 60 52% 47% 60% 54% 40 40 20 20 p=0.02 p=0.01 1 3 5 Années 1 3 5 Années Vibert, Am J Transpl 2010

Facteurs pronostiques histologiques Taille Nombre Différenciation Phénotype « immature » Nodules satellites Invasion microvasculaire Pawlik. Ann Surg 2007

Valeur pronostique de l’expression de CK 10 et CK 19 sur la récidive et la survie après résection Yang, Clin Cnacer Res 2008

Multivariate analysis Relation entre l’invasion vasculaire tumorale et la récidive précoce après résection Multivariate analysis 95% confidence HR Interval P Recurrence Vessel with muscular wall 1.8 1.2-2.9 .020 Survival 2.2 1.1-4.2 .018 Invasion >1cm from tumor 2.1 1.2-3.7 .015 Roayaie et al. Gastroenterology 2009

Caractère pronostique du marquage par l’ostéopontine après résection Rôle dans la migration, l’invasion et la survie Expression plus fréquente en cas d’invasion microvasculaire (49 % vs 26 %; p=0,006) Korita, Hum Pathol 2008

Un modèle de réseau neuronal artificiel prédit le grade histologique et l’invasion microvasculaire Cuchetti, J Hepatol 2010 www.livercancer.eu

Facteurs prédictifs de récidive et caractéristiques du foie non tumoral … UMRS 893/lg Nécrose Inflammation Prolifération Régénération Invasion Vasculaire Différenciation Marges de résection Nombre et taille des Nodules Taux AFP

Valeur pronostique de l’étiologie de l’hépatopathie sous-jacente RFS 10 20 30 40 60 50 70 80 90 100 100 TH TH 80 60 Résection Cumulative survival (%) Recurrence-free survival (%) 40 Résection 20 P = 0.017 P < 0.001 12 24 36 48 60 12 24 36 48 60 Mois après chirurgie Mois après chirurgie VHC + Taille > ou < 3 cm Uni vs pauci Invasion microvx Poon et al. Ann Surg 2007

Expression de la cytokératine biliaire (CK7) et risque de CHC Réaction ductulaire Cholangiocytes isolés Expression en foyers IHC (K7 extensive or focal) 2.697 [1.375;5.290] 0.004 Extensive staining 3.473 [1.211;9.963] 0.02 Focal staining 2.531 [1.252;5.113] 0.0097 IHC (K19) 2.642 [1.374;5.080] 0.0036 Isolated cholangiocytes 0.842 [0.373;1.899] 0.679 Activity A2/A3 1.443 [0.713;2.921] 0.308 Macrovesicular steatosis >30% 0.294 [0.070;1.244] 0.096 Large cell dysplasia 1.067 [0.332;3.436] 0.913 Ziol, Gastroenterology 2010

Dysplasie à petites ou à grandes cellules et risque de CHC Nodule cirrhotique Entièrement dysplasique Dysplasie à grandes cellules Carcinome hépatocellulaire Dysplasie à petites cellules Dysplasie à grandes cellules Dysplasie à grandes cellules Roncalli, J Hepatol 2006

Relation entre la signature moléculaire du foie cirrhotique et la récidive tardive Hoshida et al. NEJM 2008

Facteurs pronostiques moléculaires : statut intratumoral miR26 Survie après résection Ji et al. NEJM 2009 26

Concept de résection comme outil de sélection avant la transplantation pour les CHC Milan + 1 Résection > TH .8 .6 .4 TH .2 2.5 5 7.5 10 Temps (années) Scatton et al. Liver Transplant 2008

Traitement adjuvant Résection Transplantation Imagerie Marqueurs fonctionnelle Marqueurs sériques Marqueurs histologiques Résection Transplantation