COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES DES maladies hematologiques ------------------------ DIU Neuro-oncologie Session Dijon 20/04/2012 Dr Claude Gaultier Hôpitaux Civils de Colmar Neuro-oncologie / Service de Neurologie

Introduction Atteintes directes Atteintes indirectes Plan Introduction Atteintes directes Atteintes indirectes Atteintes iatrogènes Conclusion Bibliographie

I. Introduction Fréquence variable : 5 à 30% en moyenne Mais varie beaucoup, selon la complication , l’hémopathie en cause et selon les études Tous les étages peuvent être touchés : système nerveux central (cerveau, moelle, méninges) périphérique (corps cellulaires, racines, plexus, nerfs périphériques et crâniens) Les mécanismes physiopathologiques sont variés (cf plan de la présentation) Savoir diagnostiquer (et traiter) les urgences !

I. Introduction Maladies hématologiques : Hémopathies myéloïdes : LAM Syndromes myéloprolifératifs : LMC, Thrombocytémie essentielle, Vaquez, Splénomégalie myéloïde

I. Introduction Hémopathies lympho-plasmocytaires LLA ou LLC Lymphomes : Hodgkin et L non-H Myélome, Waldenström Ig MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance)

I. Introduction Autres Cryoglobulinémie (type I) Amylose (type AL)

I. Introduction Legriel et Azoulay, Réanimation 2008; 17: 681-694

I. Introduction Rees, Pract Neurol 2010;10359-367

II. Atteintes directes Infiltrations parenchymateuses Métastases épidurales Méningites carcinomateuses

II. Atteintes directes A. Infiltrations parenchymateuses Peu fréquentes par rapport aux métastases des tumeurs solides Céphalées, crises d’épilepsie, troubles du comportement ou cognitifs, déficit focal, plexus, nerf crânien ou périphérique IRM ± LCR Surtout lymphomes (cerveau, neuropathie mentonnière), Waldenström (Bing-Neel), leucémie (chlorome, nerf facial)

II. Atteintes directes A. Infiltrations parenchymateuses Chronic lymphocytic leukemia. Moazzam et al,

II. Atteintes directes A. Infiltrations parenchymateuses Bing-Neel. Homme de 61 ans. Syndrome lymphoprolifératif chronique B, infiltration moelle osseuse. IgM monoclonale kappa.

II. Atteintes directes B. Métastases épidurales 5 à 10% cas Myélome, plasmocytomes, lymphomes Atteinte par contiguïté Céphalée, convulsions, troubles cognitifs, déficits, compression médullaire, radiculalgies

II. Atteintes directes B. Métastases épidurales Schumacher and Orszagh, Journal of Neuro-Oncology 38: 111–120, 1998

II. Atteintes directes C. Méningites carcinomateuses Leptoméninges 20% des méningites carcinomateuses sont liées aux hémopathies (80% : tumeurs solides) 5 à 15% des hémopathies se compliquent de méningite carcinomateuse LAL++, Lymphomes Voie hématogène ou contiguïté Peuvent être symptomatiques ou non : céphalée (avec ou sans signes méningés cliniques), parfois syncopes aux changements de position, signes déficitaires neuro

II. Atteintes directes C. Méningites carcinomateuses Rees, Pract Neurol 2010;10359-367

II. Atteintes directes C. Méningites carcinomateuses Surtout biologique : LCR++, 2-3 PL Augmentation de la pression d’ouverture (>20 cm) Augmentation des lymphocytes (→20-100), de la protéinorachie (→2g/l), hypoglycorachie (→2,2 mmol/l) Présence de cellules pathologiques, IRM ++ : nodules méningés étagés prenant le contraste, épaississement méningé Chimio systémiques et intrathécales Parfois radiothérapie sur un site de blocage du LCR

II. Atteintes directes C. Méningites carcinomateuses Schumacher and Orszagh, Journal of Neuro-Oncology 38: 111–120, 1998

III. Atteintes indirectes Infectieuses Vasculaires Syndromes paranéoplasiques Immunité humorale Métaboliques

III. Atteintes indirectes A. Infectieuses Abcès, méningites, encéphalite, LEMP; et liés à l’immunodépression Déficits, troubles du comportement ou somnolence, convulsions, fièvre souvent absente. 14% asymptomatiques. Mortalité 25% Environ 10% Sérologies, PCR, hémocultures, LCR, IRM, parfois biopsie cérébrale Tous germes possibles (dont Staphylococcus, Listeria, Nocardia, Toxoplasma, Aspergillus, Cryptococcus, Herpes, Varicelle, virus JC…) Traitement antibiotique/viral urgent adapté

III. Atteintes indirectes A. Infectieuses Safdieh et al, Neurology 2008; 70: 943-947

III. Atteintes indirectes A. Infectieuses Legriel et Azoulay, Réanimation 2008; 17: 681-694

III. Atteintes indirectes A. Infectieuses Safdieh et al, Neurology 2008; 70: 943-947

III. Atteintes indirectes A. Infectieuses Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in a Patient With Chronic Lymphocytic Leukemia Zhang et al, Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e503-e506

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires 10 à 20% des hémopathies Lymphomes, leucémies, myélome, Waldenström (15% des causes d’AVC chez K) Autant ischémiques (artères, veines, emboliques, non emboliques) qu’hémorragiques 1/3 de décès Liés à causes diverses, parfois spécifiques Causes classiques d’AVC toujours possibles !

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires 1/ Ischémies Vascularites liées à une cryoglobulinémie ou une précipitation de complexes immuns : Lymphomes non H, LLC, Hodgkin, dysglobulinémies, leucémie à tricholeucocytes Une angéite granulomateuse : lymphomes non H et Hodgkin Vascularite infectieuse Lymphomatose intravasculaire: lymphome endovasculaire

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires Hyperviscosité : dysglobulinémies, syndromes myéloprolifératifs Leucostase : LA et LMC Ac anti-phospholipides : LAM et LNH Thrombopathies : Syndromes myéloprolifératifs, myélome CIVD Endocardites Corticoïdes

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires Cestari et al, Neurology 2004; 62: 2025–2030

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires Cestari et al, Neurology 2004; 62: 2025–2030

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires Intravascular lymphoma. Baehring et al, Journal of Neuro-Oncology 61: 237–248, 2003

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires Cerebral venous thrombosis in Hodgkin’s lymphoma. Roggerone et al. J Neurooncol (2008) 89:195–198

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires 2/ Hémorragies CIVD : LAM (dont promyélocytaire), LNH et H, LMC, LLC, myélome Thrombopathies : Syndromes myéloprolifératifs Thrombopénies : LA ou post chimio Leucostase Vascularites fungiques

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires Navi et al, Neurology 2010; 74: 494–501

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires Navi et al, Neurology 2010; 74: 494–501

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires Acute subdural hematoma, chronic myeloid leukemia. Abdulhamid et al, J Neurooncol (2011) 101:513–516

III. Atteintes indirectes B. Vasculaires Bacterial endocarditis with cerebral arteritis. Venous haemorrhage secondary to disseminated intravascular coagulation and intracranial venous thrombosis. Chronic lymphocytic leukaemia. Weir et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:104–110

III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques Très rares en général (1‰ à 1% des K) et rares en dehors des cancers solides Hodgkin et autres lymphomes NH : 5% de ces syndromes paranéoplasiques (53/974 SPN, Briani 2011) Atteintes centrales et périphériques Atteintes centrales : Ac anti-Tr et anti-mGluR1 : cérébellite Ac anti-Ma2 : encéphalite limbique, tronc cérébral Ac anti-amphyphisine : encéphalite limbique, cérébellite, myélite

III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques Ces Ac ne sont probablement pas responsables de la clinique. Rôle de l’immunité cellulaire Cible intracellulaire → mort neuronale Ig IV ou plasmaphérèses inefficaces A part : anti-mGluR1 contre récepteur membranaire, immunité humorale, Ig IV efficace

III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques Briani et al, Neurology 2011; 76: 705-710

III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques Dalmau and Rosenfeld, Lancet Neurol 2008; 7: 327–40

III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques Atteintes périphériques : 7% de syndromes paranéoplasiques. Diagnostic : EMG++ Ac anti-amphyphisine : neuropathies Souvent, Ac non nettement individualisé ou sans Ac Installation subaiguë, rapidement handicapante, ± atteinte centrale associée LCR : réaction cellulaire lymphocytaire, profil oligoclonal des Ig G

III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques Différents types : Motoneurones type SLA Neuropathies motrices pures PRN aiguës SM type Guillain Barré ou chroniques (CIDP) Neuronopathies sensitives subaiguës PNP sensitives (sensitivo-motrices) axonales distales Plexopathies Dermato/polymyosites (lymphomes : 4ème cause K)

III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques Briani et al, Neurology 2011; 76: 705-710 III. Atteintes indirectes C. Syndromes paranéoplasiques Briani et al, Neurology 2011; 76: 705-710

III. Atteintes indirectes D. Immunité humorale Liées à une Ig monoclonale, G ou M le plus souvent (mais aussi A, D, E) et soit λ ou κ Ou cryoglobuline ou amylose Myélome, Waldenström, LLC, lymphome, MGUS Responsables de neuropathies périphériques diverses Ig MGUS : 3% > 70 ans Neuropathies : 10 à 30% des patients Ig MGUS Transformation maligne de 1 à 3%/an

III. Atteintes indirectes D. Immunité humorale Stojkovic, Rev Neurol 2007 ; 163 : HS1, 3S45-3S53

III. Atteintes indirectes D. Immunité humorale Ig G : POEMS (Polyneuropathy Organomegaly Endocrinopathy Monoclonal component Skin changes) : PNP SM distale et proximale, surtout des membres inférieurs, démyélinisante avec cachexie, parfois associée à un plasmocytome, un myélome, une maladie de Castelman Myélome : PNP SM distale axonale MGUS : idem

III. Atteintes indirectes D. Immunité humorale Ig M : DADS (Distal Acquired Demyelinating Neuropathy) : Ig M anti-MAG : PNP S distale, démyélinisante CANOMAD (Chronic Ataxic Neuropathy with Ophtalmoplegia M protein Agglutination and Disialosyl antibodies) Ac anti-gangliosides anti-GD1b, GD2, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b : PNP S démyélinisante progressive ou à rechutes

III. Atteintes indirectes D. Immunité humorale Stojkovic, Rev Neurol 2007 ; 163 : HS1, 3S45-3S53

III. Atteintes indirectes D. Immunité humorale Ig M : NMBC (Neuropathie Motrice à Bloc de Conduction) Ac anti-GM1 : PNP M, asymétrique, prédominant aux membres supérieurs, avec blocs PRN A ou C Waldenström : neuropathie multiple, PNP SM distale axonale ou démyélinisante MGUS : idem

III. Atteintes indirectes D. Immunité humorale Cryoglobuline de type I (à Ig G ou Ig M) : neuropathie multiple ou PNP S>M, axonale Amylose de type AL (des maladies à Ig) : PNP S>M et dysautonomique

III. Atteintes indirectes E. Métaboliques Diverses : Insuffisance rénale, surrénale, troubles natrémie, calcémie, glycémie, insuffisance hypophysaire,… Encéphalopathies, somnolence, convulsions Infiltration, paranéoplasique, iatrogène

IV. Atteintes iatrogènes Chimiothérapies Radiothérapie

IV. Atteintes iatrogènes A. Chimiothérapies Responsables, selon la chimio utilisée, de signes divers : Centraux : céphalées, convulsions, syndromes extrapyramidaux, troubles de l’humeur et du comportement, cognitifs (MTX), PRES (cisplatine, MTX, Rituximab), leucopathie, AVC, LEMP (Rituximab)

IV. Atteintes iatrogènes A. Chimiothérapies Rees, Pract Neurol 2010;10359-367

IV. Atteintes iatrogènes A. Chimiothérapies Haykin et al, Journal of Neuro-Oncology (2006) 76: 153–157

IV. Atteintes iatrogènes A. Chimiothérapies Périphériques : surtout polyneuropathies, de tous types Axonales, démyélinisantes Neuronopathies, PNP, PRN, MN Surtout sensitives mais aussi motrices, végétatives Vincristine, cisplatine, oxaliplatine, thalidomide, bortézomib

IV. Atteintes iatrogènes A. Chimiothérapies Lalive et al, Rev Med Suisse 2009 ; 5 (n°201,29-04-2009) : 962-7

IV. Atteintes iatrogènes B. Radiothérapie Cérébrale : phase aigüe, 1-2 mois (œdème); phase subaiguë, 2-6 mois (pseudo-progression); tardive, > 6 mois (vasculaires, nécrose) troubles cognitifs; ou très tardives, > 10 ans (tumeurs gliales); > 50 Gy Périphériques : plexites

IV. Atteintes iatrogènes B. Radiothérapie Acute Lymphoblastic leukemia, 18 Gy of whole brain irradiation 8 years before. Rosario et al, Journal of Neuro-Oncology (2005) 73: 269–272

V. Conclusion Complications fréquentes, mettant en jeux les pronostics fonctionnel et vital Parfois urgences : savoir les diagnostiquer et les traiter (AVC, infections, compressions médullaires…) Mécanismes et atteintes très divers Parfois des spécificités : coagulopathies ou méningites des leucémies, atteintes périphériques des lymphomes ou des gammapathies Possibles (rares) syndromes paranéoplasiques Complications fréquentes et multiples des chimiothérapies

VI. Bibliographie S Legriel, E Azoulay. Complications neurologiques du patient d’oncohématologie. Réanimation 2008; 17: 681-694 M Khasraw, J B Posner. Neurological complications of systemic cancer. Lancet Neurol 2010; 9: 1214–1227 P Giglio, M R Gilbert. Neurologic Complications of Cancer and its Treatment. Curr Oncol Rep 2010; 12: 50–59 J Rees. Neurology in practice The bare essentials: neuro-oncology. Pract Neurol 2010; 10: 359-367 R G Malkani, M Tallman, N Gottardi-Littell, W Karpus, L Marszalek, Dvariakojis, B Kaden, M Walker, R M Levy, J J Raizer. Bing–Neel syndrome: an illustrative case and a comprehensive review of the published literature. J Neurooncol 2010; 96: 301–312

VI. Bibliographie A A Moazzam, J Drappatz, R Y. Kim, S Kesari. Chronic lymphocytic leukemia with central nervous system involvement: report of two cases with a comprehensive literature review. J Neurooncol 2012; 106: 185–200 M C Chamberlain. Neoplastic Meningitis. The Oncologist 2008; 13: 967–977 J.L. Clarke, H.R. Perez, L.M. Jacks, K.S. Panageas, L.M. DeAngelis, Leptomeningeal metastases in the MRI era. Neurology 2010; 74: 1449–1454 S Austin, H Cohen, N Losseff. Haematology and neurology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 334–341 JE Safdieh, PA Mead, KA Sepkowitz, TE Kiehn, LE Abrey. Bacterial and fungal meningitis in patients with cancer. Neurology 2008; 70: 943-947

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VI. Bibliographie P Gozzard, P Maddison. Which antibody and which cancer in which paraneoplastic syndromes? Pract Neurol 2010; 10: 260–270 J Dalmau, M R Rosenfeld. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol 2008; 7: 327–40 C Briani, R Vitaliani, W Grisold, J Honnorat, F Graus, J-C Antoine, G Bertolini, B Giometto. Spectrum of paraneoplastic disease associated with lymphoma. Neurology 2011; 76: 705–710 J-C Antoine, J-P Camdessanche. Les neuropathies périphériques paranéoplasiques. Rev Neurol 2004; 160: 2, 188-198 B B Navi, J S Reichman, D Berlin, A S Reiner, K S Panageas, A Z Segal, L M DeAngelis. Intracerebral and subarachnoid hemorrhage in patients with cancer. Neurology 2010; 74: 494–501

VI. Bibliographie P H Lalive, J R Passweg, T Kuntzer. Neuropathies associées aux gammapathies monoclonales (dysglobulinémies). Rev Med Suisse 2009; 5: 962-967 T Stojkovic. Neuropathie, gammapathie monoclonale et auto-anticorps : comment établir un lien ? Rev Neurol 2007; 163: HS1, 3S45-3S53 D Ricard , T De Greslan, C Soussain, P Bounolleau, M Sallansonnet-Froment, J-M Delmas, H Taillia, N Martin-Duverneuil, J-L Renard, K Hoang-Xuan. Complications neurologiques des traitements des tumeurs cérébrales. Rev Neurol 2008; 164: 6-7, 575-587 M E Haykin, M Gorman, J van Hoff, R K Fulbright, J M Baehring. Diffusion-weighted MRI correlates of subacute methotrexate-related neurotoxicity. Journal of Neuro-Oncology 2006; 76: 153–157 R Maria, S Riel-Romero, R J Baumann, C D Smith. An unusual complication of cancer treatment for acute lymphoblastic leukemia. Journal of Neuro-Oncology 2005; 73: 269–272