Radiothérapie après prostatectomie: Quel rôle pour quel intérêt ? A. HASBINI (Service de Radiothérapie)

Introduction Rechute bio après prostatectomie radicale (PR): 15 à 65% des patients (1/3 à 1/2 : méta +++) 30000 pts/an (USA):  PSA après PR 5000 à 6000 pts/an ? (France) Rechutes locales (20-30%) ; métastatiques (40-50%) ; loc/méta (10-20%)

Introduction Taux de rechute bio après PR: (5 ans)  10 à 70%  10 à 70% fonction: pT; Gleason ; PSA ; Marges

Introduction Prédiction de la rechute après PR: (5 ans) - pT2, marges - : 10 à 20% (understaging histo?) - pT1-pT2, PSA>10 ou Gleason > 6: 35% - pT3, marges -: 20% - pT3 et marges +, PSA>10 et Gleason > 6: 65% - pT3b (VS+): 65% - Tissu résiduel (PSA: 0.2 à 0.6): 50 à 65%

Introduction Que proposer ? - Critères de sélection : mal établis -  PSA : indicateur majeur +++ (rec., maladie résiduelle) RL ou Méta. ? - Clinique, Imagerie (TDM/Scinti/PET-Scan): 0 - Biopsie anastomose ?: +/- ( PSA >1) - Traitement: curatif ? (RT) palliatif ? (HT) - Si RT : quel timing ?

RT Rattrapage RT Adjuvante RT Adjuvante ou Rattrapage ? (Essai EORTC – 22911)

RT de rattrapage (proposée devant: PSA ) - Améliorer la rémission biologique : Possible, mais suffisante ? - Améliorer le contrôle local : logiquement (20 à 30% de rechutes locales) - Améliorer la rémission sans métastases: But ultime, élément crucial ++++ Rechute M+ 70% (si RL) vs 40% (pas RL)

RT de rattrapage Pts TTT SSR-bio PSA Récidives Survie Globale Pisansky (2000) 166 RT (dès PSA>0.2) 46% (5 ans) RL: 1% Méta: 22% 92% Liauw (2003) 51 RT (65 Gy) 56% (3 ans) - Youssef (2002) 108 RT (48-74 Gy) 40% Ansher 89 RT-3D>65 Gy (60%) RT-2D>65 Gy (40%) 61% 41% (4 ans; p=0.006) 100%

RT de rattrapage Pts TTT SSR-bio PSA Récidives Survie Globale Macdon. (2004) 42 RT ( à 1-2 ans de PT) 27% (5 ans) RL: 6% Méta: 18% 78% Kundel 48 idem 66% (PSA < 2) 24% (PSA >2) (3 ans; p< 0.006) - 100% (3 ans) Youssef (2002) 108 42% (PSA<4) 21% (PSA>4) (5 ans; p< 0.004) _ NC Perez (2003) 92 75% (PSA<1) 30% (PSA 1-2) 20% (PSA >2) (4 ans; p= 0.05) RL: 1.5% Méta: 1.8%

RT de rattrapage Pts TTT SSR-bio PSA Récidives Survie Globale Peyromaure (2003) 62 RT (65 Gy) 63% (4 ans) Stephenson (2004) 501 RT 50% (5 ans) RL: 4% Méta: 10% 82% (7 ans) Taylor 44 RT conform. (70 Gy) 45% -

RT de rattrapage (Facteurs prédictifs) Patients Marges Pré-RT/PSA Gleason VS Song (2002) 73 - <1 vs >1 (p=0.001) <8 vs 8 (p=0.003) Choo (2003) 62 ret. Vs imm. (p<0.005) Chawla (2002) 54 <1.2 vs >1.2 (p=0.07) Oui vs Non (p=0.06) Vanuytsel (2001) 53 + vs - NS (p=0.002) <8 vs >=8 Catton 50 <2 vs >2 <7 vs >=7

RT de rattrapage (Facteurs prédictifs) Patients Marges Pré-RT/PSA Gleason VS Kundel (2004) 48 - <2 vs >2 (p< 0.006) Youssef (2002) 108 + vs – NS <1: 43% vs 1-4: 40% NS <4: 42% vs >4: 21% (p<0.0003) < = 7 (38%) Vs > 7 (37%) Peyromaure (2003) 62 < = 7 (50%) > 7 (30%) (p<0.001) Stephenson 501 + (67%) – (22%) (p< 0.001) + (20%) – (52%) (p<0.02)

Tolérance à la RT Schild (Mayo Clinic): cystite/rectite (gr. 1-2) < 5% Parker (800 pts; 2001): Tox. Aigues (gr. 3/4 ) : 0 Tox. Tardives (gr. 3/4 ) : <2% Toxicité tardive: 3 à 5% (si RT conform.)

RT vs RT + Hormono ? Pas de résultats d’essais randomisés en ce sens Essai allemand: AUO-AP 26/99/ARO-00/01:en cours Pts TTT SSR-bio PSA Récidives Survie Globale Miyake (2004) 38 RT + HT 86% (10 ans) - King 122 RT seule RT + HT (4 mois) 31% 57% (5 ans; p=0.0012 ) 100% 87% (p=0.0008) Effet + sur survie à 5 ans Si Gleason > ou = 8: 100% (RT + HT) 54% (RT seule) (p=0.04)

RT de rattrapage (pourquoi ?)  Une chance curative: Traitement d’une maladie résiduelle Réponses biologiques: 30 à 70% SSR biologique: 40 à 50% à 5 ans

RT de rattrapage (quand ?)  Si  PSA à 2 dosages: >0.2 et < 1 Marges +: ++++ (surveillance rapprochée) Marges - : +/- (option: doute sur marges ?) Gleason: < =7 ++++ (tumeurs peu agressives) Gleason: > 7 (associer HT ? Courte longue?) pN+: 0 (rechute métastatique)  RT (loge prostatectomie): > 65 Gy

RT Adjuvante ou Rattrapage ? RT de rattrapage RT Adjuvante RT Adjuvante ou Rattrapage ? (Essai EORTC – 22911)

RT Adjuvante Action précoce sur la maladie résiduelle microscopique (efficacité à PSA bas) Facteurs associés à une risque de RL: Marges + (facteur indépendant) VS (analyse univariée) PSA résiduel post-opératoire (0.2-0.6)

RT post PT: séries rétrospectives Auteur Population TTT SSRbio Récidives Test Log Rank Valicenti (2004) pT3ext/G7 (76 pts) RT adjuv. Pas de RT 73% 31% (5 ans) - (p=0.004) Catton (2001) 113 pts RT rattrap. 81% 19% (4 ans) Bio: p<0.0001 Kalapura (2002) 76 pts RT adj. (46%) RT ratt (54%) 86% 57% Loc.: 0% Bio: p<0.005 Lee pT3b (43 pts) 80% 8% 0% 17% (méta) Bio: p<0.001 Méta: p=0.05

RT post PT: séries rétrospectives Auteur Population TTT SSRbio Récidives Test Log Rank Hagan (2004) pT3N0 (157 pts) RT adj. (69) Délai: 3 mois PSA: 0.86 RT Ratt (88) Délai: 40 mois PSA: 4.5 Idem si rapport au PSA avant RT _ Choo (2002) (125 pts) RT adj. (58%) No RT (42%) 88% 65% (5 ans) 0% 15% (méta) Bio: p<0.0013 Méta: p=0.05 Mayer 66 pts RT adj. (44%) No RT (56%) 85% 34% 9% 27% (Loc/Méta) Bio: p<0.005 Loc/Méta: p=0.09

RT post PT: séries rétrospectives Auteur Population TTT SSRbio Récidives Test Log Rank Leibovich (2000) pT3N0 (76 pts) RT adj. No RT 88% 59% (5 ans) Loc.: 0% 16% Méta: 0% 20% Bio: p<0.005 Loc.: p=0.015 Méta: p=0.05 Petrovic (2002) (622 pts) No RT (32%) RT Adjuv - 48 Gy - (68%) 51% 60% (10 ans) Loc.: 11% 3% Méta: 21% 11% Bio: p=0.77 Loc/Méta: p=0.65 Cozzarini (2004) (415 pts) RT adj: 57% NoRT/Ratt: 43% 69% 31% (8 ans) Loc.: 7% 30% Méta: 12% 25% Bio: p<0.0001 Loc.: p<0.001 Méta: p=0.04

RT de rattrapage RT Adjuvante RT Adjuvante ou Rattrapage ? (Essai EORTC – 22911)

Essai EORTC – 22911 (Bolla et al. Lancet 2005) Tester l’intérêt d’une RT post opératoire dans les Kcs de prostate pT3 marges + Buts: Survie sans progression biologique (principal) clinique (secondaire)

Essai EORTC - 22911 Crtières d’inclusion: - T0-T3N0 (capsule envahie; apex +; VS+) - Age < 76 ans ; PS: 0-1 Pas d’analyse de qualité de vie Pas d’analyse de la fonction sexuelle

Essai EORTC - 22911 RT (60 Gy) : délai 4 mois post-op. vs Pas de RT ou RT rattrapage (70 Gy): Si récidive biologique Technique de RT Adjuvante: conventionnelle - PTV 1: 10 x 10 cm (45 – 50 Gy) - PTV 2: 9 x 9 cm (10 – 15 Gy)

Essai EORTC - 22911 Caractéristiques des patients: - 1005 pts inclus entre 1992 et 2001 - 503 (No RT) ; 502 (RT) - T1: 17% ; T2: 65% ; T3: 17% - Grade (WHO): G1 (12%) G2 (63%) G 3 (24%) - PSA: pré-op. (12); post-op. (0.2) - Effraction capsulaire: 77% - VS +: 25% ; marges +: 63%

Essai EORTC - 22911 Interruption pour toxicité: 14 patients (3%) Toxicité à long terme (grade 3): 4.2 % (RT Adjuv.) 2.6 % (RT Ratrap.) (p=0.07)

Essai EORTC - 22911 Résultats (recul: 5ans) RT % (évén.) No RT Test Log Rank SSP (Bio) 72% 52% P<0.0001 SSP (Clin.) 83% 74% P=0.004 Récidives loco-rég. 5% (23) 15% (73) P<0.001 Rec. Méta (18) (19) NS DC liés Kc (8) (15)

Essai EORTC - 22911 Variables (patients) RT No RT Test Log Rank Capsule: + (397) - (106) 73.3 % 76.4 % 52.2 % 52.6 % p<0.0001 p=0.0008 VS: + (128) - (375) 61.1 % 78.3 % 32.4 % 59.4 % p<0.0001 p<0.0001 Marges: + (317) - (186) 76.2 % 70.1 % 48.3 % p<0.0001 p=0.0207 PSA post-op: <= 0.2 (345) >0.2 (157) 78.8 % 62.6 % 59.6 % 37.6 %

Conclusion RT post PR: - Change histoire naturelle des réc. bio - Améliore la SSR-Bio: 30-70% (5 ans) - Améliore contrôle local et méta (3/5 études rétrospectives +; essai EORTC ?) - Réponse à la RT: éléments prédictifs (+) mais non sélectifs (?) - Tolérance bonne: Tox. Tardive < 5%  Peu d’arguments contre

Conclusion RT Rattrapage: oui +++ (Recommandée) ( PSA < 0.5 à 1 voire 2) RT Adjuvante: oui +/- (Option) Si 1- PSA résiduel > 0.2 à 4 mois de la PT et/ou 2- Marges + (VS +) ; Capsule + (délai 3 à 6 mois; fct. Continence urinaire)

Conclusion Dose? 65 à 70 Gy Valincenti et al. SSRbio (3 ans): 90% RT > 61 Gy (Adjuv.) vs 57% RT < 61 Gy ( p=0.01) SSRbio (3 ans): 79% RT > 65 Gy (Rattrapage) vs 33% RT < 65 Gy (p=0.02) Balistique conformationnelle: ++++

Conclusion Intérêt d’une Hormono adjuv.? Gain en survie ? Si arguments rec. Loc+Méta (rechute précoce du PSA, VS+, Gleason > 7) Si  PSA > 1 Gain en survie ? (RT rattrap.= 0 ; RT Adjuv. = 0) Pas de sous-groupe sans bénéfice de la RT ( PSA précoce en post-op. + tps doublement < 6 mois?)