C. EGROT Hôpital Tenon, PARIS JIABS 16 -17 juin 2011 Problématique du dépistage du cancer de la prostate en 2011 : Entre dépistage controversé et sur-traitement avéré C. EGROT Hôpital Tenon, PARIS

Cancer de prostate et dépistage : un peu d’histoire 1860 : Première idée du dépistage par Sir Henry THOMPSON (TR) 1938 : Les GUTMAN découvrent les PAP 2002 : L’AFU recommande le dosage du PSA dans le dépistage du cancer de prostate 1986 : La FDA autorise le dosage du PSA dans le suivi des KP traités 1979 : Ming C. WANG caractérise et purifie le PSA 1987 : Thomas A. STAMEY PSA : Marqueur tumoral 1970 1980 1990 2000 2010 Incidence 2009 : L’ERSPC objective la notion de sur-traitement 1970 : Richard J. ABLIN met en évidence un Ag spécifique de prostate différent des PAP 1992 : L’ACS recommande le dosage du PSA dans le dépistage du cancer de prostate Mortalité

Le PSA : 1er marqueur tumoral plasmatique - Glycoprotéine de 237 acides aminés, d’un poids de 34kDa - Sécrétée par les cellules épithéliales de la glande prostatique - Enzyme protéolytique de la famille des kallicréines humaines (= hk3) Présente dans le sperme à des concentrations élevées (0,3 à 3 mg/mL) Fonction : clivage des séménogélines I et II et fibronectine, et liquéfaction du coagulum séminal Présente dans le sang à des concentration 105 à 106 fois inférieures (de l’ordre du nanogramme par mL) Sous deux formes : PSA libre (30%) et PSA lié : 1-antichymotrypsine (70%) et 2-macroglobuline.

Biologie du PSA : standards et harmonisation 1985 1990 1994 1999 2005 Standard de Yang (Pros-Check PSA) Standard Hybritech (Tandem-R PSA) Standard de Stanford (90:10) Hybritech = Yang x 0,55 90:10 = Hybritech x 0.80

Actualité du cancer de prostate (1) En 2010 : 71 577 nouveaux cas 8791 décès 1990 - 2010 : Incidence : + 305% Mortalité : - 37%

Coût : 600 à 700 millions d’Euros par an Actualité du cancer de prostate (2) 1er cancer en fréquence 34% des cancers de l’homme (19,5% de tous les cancers) Touche 1 homme sur 6 entre 60 et 79 ans 3ème cause de décès par cancer chez l’homme Coût : 600 à 700 millions d’Euros par an 7 à 8 millions de dosages du PSA en France en 2010 Dont 30% sont prescrits après 75 ans…

26 Mars 2009, New England Journal of Medicine 2009, une année charnière 26 Mars 2009, New England Journal of Medicine ERSPC 182 000 hommes de 55 à 74 ans 1993 – 2003 2 bras : dépistés vs « contrôle » PSA dosé tous les 4 ans Seuil pour BP : 3 ng/mL Suivi médian : 9 ans PLCO 73 693 hommes de 55 à 74 ans 1993 – 2001 2 bras : dépistés vs « contrôle » PSA & TR/an pendant 6 & 4 ans Seuil pour BP : 4 ng/mL Suivi médian : 7 ans

Deux études discordantes ERSPC PLCO Mortalité spécifique : - 20% dans le sous-groupe des 55-69 ans (- 30% en tenant compte des non-compliants et des contaminations du bras contrôle) Pas de différence en mortalité spécifique à 7 ans Incidence : + 71% (bras dépisté) Incidence : + 17% (bras dépisté) Stades avancés : - 41% Stades avancés : pas de différence SUR-TRAITEMENT 1410 hommes à dépister et 48 à traiter pour éviter un décès 30% de cancers insignifiants

PLCO : de nombreux biais 1- Population américaine largement soumise au dépistage par le PSA = contamination du bras « contrôle » : PSA : 34% avant inclusion ; 40 à 52% au cours du suivi… 2- Pas de standardisation de la prise en charge (Test de dépistage positif non suivi de prise en charge) 3- Publication trop précoce des résultats à 7 ans

Lancet Oncol, 2010 : Bras suédois de l’ERSPC 32 898 hommes de 50 à 64 ans 1995 - 2008 Bras dépisté vs contrôle PSA dosé tous les 2 ans Seuil pour BP : 3 ng/mL Suivi médian : 14 ans Diminution de près de 50% de la mortalité spécifique à 14 ans de recul entre le bras dépisté et le bras contrôle = 1 décès évité pour 12 cancers détectés chez 293 hommes dépistés Hugosson J, Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, Pihl CG, Stranne J, Holmberg E, Lilja H. Mortality results from the Göteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010 Aug;11(8):725-32

Risque de cancer de la prostate Les nouvelles données du cancer de prostate Le taux de PSA avant 50 ans serait un excellent facteur prédictif de cancer de prostate à long terme, jusqu’à 30 ans: Lilja H, Ulmert D, Björk T, Becker C, Serio AM, Nilsson JA, Abrahamsson PA, Vickers AJ, Berglund G. Long-term prediction of prostate cancer up to 25 years before diagnosis of prostate cancer using prostate kallikreins measured at age 44 to 50 years. J Clin Oncol, 2007 Notion de population à risque : En cas de parents d’origine africaine ou d’antécédent familial de cancer de prostate, un PSA compris entre 0,7 et 2,5ng/mL est associé à un RR = 14,6 de cancer de prostate chez les hommes de 40 à 50 ans Loeb S, Roehl KA, Antenor JA, Catalona WJ, Suarez BK, Nadler RB. Baseline prostate-specific antigen compared with median prostate-specific antigen for age group as a predictor of prostate cancer risk in men younger than 60 years old. Urology, 2006 Taux de PSA avant 50 ans Risque de cancer de la prostate < 0,5 ng/mL 1 - 7,5% 0,5 < PSA < 1 x 2,5 2 < PSA < 3 x 19

Les nouveaux enjeux du dépistage

Les nouveaux enjeux du cancer de prostate ORIENTER LE DÉPISTAGE : ciblé sur les populations à risque LIMITER LE SUR-TRAITEMENT : identifier les cas relevant d’un traitement curateur conventionnel ; proposer des alternatives thérapeutiques : Surveillance active : Option thérapeutique curative qui déplace le moment du traitement tout en restant dans la fenêtre de curabilité. Watchfull waiting (abstention-surveillance) : Option thérapeutique palliative (patients EV < 10 ans) Traitements focaux

Orienter le dépistage (1) : Définir les populations à risque Deux entités génétiques de cancers de prostate : Forme multifactorielle (95%), qui comprend certaines formes familiales (20%) résultant d’une combinaison défavorable de variants hérités du père et de la mère. Définition : Au moins 2 cas de cancer de prostate chez des apparentés du 1er ou du 2nd degré Forme héréditaire (5% des cancers de prostate, 15% des cancers avant 55 ans), résultant d’une mutation génétique héritée du père ou de la mère à l’origine d’un risque très élevé (80%) de cancer de prostate ou d’un autre cancer…. Définition : Au moins 3 cas de cancer de prostate chez des apparentés du 1er ou du 2nd degré, OU au moins 2 cas diagnostiqués avant 55 ans.

Orienter le dépistage (2) : Recommandations de l’AFU 2010 Dépistage biologique : Pas de modification des modalités de dépistage depuis 2002 ; cependant : Evaluation plus fine du risque de cancer : Ex1 : Si avant l’âge de 50 ans, - PSA < 0,5 : risque de KP < 7,5% - PSA compris entre 2 et 3 = risque de KP x 19! Ex2 : Si à 60 ans le PSA < 1 = Risque de décéder d’un KP = 2% De nouvelles perspectives : - 45 – 54 ans : Dépistage organisé pour les groupes à risque - 55 – 69 ans : Dépistage organisé, annuel si PSA > 1, tous les trois ans si <1 - 70 – 75 ans : Dépistage individuel - Après 75 ans : Dépistage non recommandé NB : - Les différentes isoformes du PSA libre sont encore à l’étude. - L’utilisation de la densité de PSA n’est pas recommandée. - Le test urinaire PCA3 n’est pas recommandé en pratique clinique.

Limiter le sur-traitement (1) : Surveiller QUELS CRITÈRES POUR LA SURVEILLANCE ACTIVE? : Critères de sélection : Cancers de prostate à (très) faible risque évolutif (âge > 70) - PSA < 10 ng/mL ; Gleason < 7 ; T2a (d’Amico 1) - 1 à 2 BP + sur au moins 10 prélèvements - +/- longueur tumorale < 3mm - +/- IRM à la recherche d’un T3 (15 à 20%) Risque : La sous-évaluation initiale Modalités de la surveillance - PSA / 3 ou 6 mois - TR / 6 à 12 mois - Re-biopsies entre 6 et 18 mois Traitement curateur si PSADT < 3 ans OU Grade 4 ou 5 sur re-biopsies QUELS CRITÈRES POUR L’ABSTENTION-SURVEILLANCE (WATCHFULL WAITING) ? : Cancer de prostate d’Amico 1 (à bon pronostic) ; patients à EV < 10 ans

Limiter le sur-traitement (2) : Et les traitements focaux? Traitements conventionnels: Incontinence Impuissance Autres Chirurgie 5 - 10% 70% Sténose anastomotique 3% RTE < 5% 40 - 60% Cystite radique : <5% Rectite radique : 5% Sténoses urétrales : 5% K de vessie radio-induits Curiethérapie 10% Rétention : 10 - 15% Urétrite radique Sténose urétrale Rectite radique Traitements focaux: - Curiethérapie - HIFU (Ablatherm) - Cryothérapie - PDT (Photodynamic Therapy)

Conclusion Conséquences du dépistage : - Augmentation de l’incidence du cancer de prostate - Augmentation des diagnostics précoces et KP à bon pronostic - Diminution des formes avancées - Diminution de la mortalité spécifique > 30% sur 20 ans - Sur-traitement, surcoût du dépistage, anxiété masculine Problématique du dépistage : Les cancers de prostate latents Les enjeux : - Dépister de manière ciblée - Mieux caractériser (IRM, PCA3, marqueurs tissulaires) - Surveiller, Stadifier (Protocoles Leibowitz, Cussenot) Cussenot O, Comperat E, Bitker MO, Roupret M. From active surveillance to the concept of secondary prevention. Eur Urol, 2011