Les Hémopathies du sujet âgé Docteur Bouteraa walid Service d’hématologie clinique Hôpital Fattouma Bourguiba Monastir

Introduction Sujet âgé ? • En Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement: - Allogreffe: 45-50 ans - Mini-allogreffe: 60-65 ans - Autogreffe: 65-70 ans - Chimiothérapie intensive: 60-65 ans - CHOP: 80-85 ans

Introduction Règle générale: • Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans) • Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ? • Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge

Introduction Les défis: L’un des défis majeurs : approcher une définition fonctionnelle de la fragilité permettant de proposer à chaque patient d’âge gériatrique un traitement approprié à sa situation physique, psychique et sociale. • Sans qu’un outil particulier puisse être recommandé l’utilisation systématique d’une méthode d’évaluation gériatrique globale (comprehensive geriatric assessment) paraît pour les experts devoir être appliquée.

Les Anémies du sujet âgé

Pas de baisse physiologique de l'Hb avec l'âge  anémie si Hb < 13 g ♂ et Hb < 12 g ♀ (OMS): anémie sénile n’existe pas . L’Hématopoïèse et l’érythropoïèse basales sont normales mais : Diminution réponse EPO (rôle vieillissement rénal ?) Diminution sensibilité à l’EPO des précurseurs médullaires  réticulocytose moins importante et décalée dans le temps

Epidémiologie - L’anémie est fréquente chez le sujet âgé : prévalence: 15% chez les hommes > 65 ans 10% chez les femmes > 65 ans > 20% chez les plus de 85 ans 25 à 40% en institution Facteurs de risque: Institutionnalisation - Faible niveau socio-économique - Comorbidités

Urgence potentielle: anémie aigue Retentissement clinique ou Régénération Anémie aiguë jusqu’à preuve du contraire Saignement aigu ou hémolyse aigue

Anémie du sujet âgé par carence 34% en fer en folates/B12 après 70 ans: 10% de la population par carence 34% en fer en folates/B12 des maladies chroniques 32% IRC (clairance créat < 60 ml/min) 8 maladie inflammatoire 20 IRC + maladie inflammatoire 4 « inexpliquée » 34% (nécessitant de bilan approfondi)

Diagnostic

Anémie microcytaire Ferritinémie Normale ou élevée Fer sérique Effondrée Bas Normal ou élevé Anémie Inflammatoire Anémie Ferriprive Thalassémie Anémie sidéroblastique

La Ferritinémie augmente avec l'âge : un seuil de 50 µg/l est retenu comme "standard" Le fer sérique (Fe) et le coefficient de saturation de la transferrine (CST) ne sont pas discriminants L'augmentation de la transferrine (TF) a une très bonne spécificité pour la carence martiale mais manque de sensibilité ; de plus la TF diminue en cas de dénutrition et d'insuffisance hépatique Le récepteur soluble de la transferrine (RSTF) et l'index RSTF – F (rapport RSTF/log ferritine) ne sont pas de pratique courante et manquent de standardisation

La carence martiale est la principale cause La recherche d'un saignement digestif occulte est la priorité ; la présence d'une cause haute et basse est possible La FOGD est bien tolérée chez les personnes très âgées La coloscopie est possible après 80 voire 85 ans Sinon colo-TDM à l'eau (LB abandonné) Une dénutrition ou un régime mal équilibré peuvent être source de carence martiale Un traitement antiagrégant ou AVK peut être révélateur

Répartition en pourcentage des différentes causes d'anémies ferriprive d'origine digestive chez les seniors (J.C. Saurin, Presse Med, n°7/8, 2010) Causes % Ulcère gastro-duodénal 26 Erosions gastriques et oesophagite 24 Cancer gastrique ou oesophagien 7 Polype gastrique 3 Cancer colorectal 8 Polype colorectal 6 Diverticule Malformation vasculaire 2 Colites Hémorroïdes Inconnue 16

Carence martiale - Traitement Sels de fer ferreux : 1 ou 2 cp/j de Tardyferon® ou Fumafer® pendant au moins 3 mois, idéalement 6 mois ou prolongé tant que l'étiologie n'a pas été traitée. En cas de mauvaise tolérance : 15 à 50 mg de gluconate ferreux buvable peuvent suffire. Chez les personnes âgées polypathologiques, très dépendantes et pour lesquelles aucun bilan étiologique n'est décidé, un traitement probabiliste par fer et IPP est mis en œuvre.

Anémie normocytaire Ces anémies représentent près de 80% de toutes les variétés d'anémie chez les sujets âgés et pour la majorité avec une Hb entre 10 et 12 g Elles sont volontiers multifactorielles incitant à la réalisation d'un bilan étiologique exhaustif: Pathologies inflammatoires Insuffisance rénale chronique Carence martiale Carences vitaminiques multiples Dénutrition Endocrinopathie (hypothyroïdie, ins. Androgénique..) Myélodysplasies Causes centrales (hémopathie ; néoplasie ; iatrogénie) Insuffisance cardiaque Anémie inexpliquée

Anémie normocytaire Le bilan : En 1ère intention : bilan martial/bilan inflammatoire (VS ou fibrinogène – CRP) / TSH / albuminémie / créatininémie et calcul de la ClCr / dosage vitamines B9 et B12 En 2e intention : électrophorèse des protéines sanguines (fréquence des MGUS n'expliquant pas l'anémie), myélogramme avec coloration de Perls (en 1e intention si bi ou pancytopénie).

Anémie normochrome normocytaire aregénérative Thrombopénie PNN & PLQ Neutropénie Normale Insuffisance rénale, Hypothyroïdie RAS Anémie inflammatoire, Grossesse Hypersplénisme, Hémodilution Myélogramme Hémopathies, Métastase, Riche ou pauvre Erythroblastopénie Biopsie de moelle Aplasie, Myélofibrose, ..

Anémie macrocytaire (VGM > 98) arégénérative Carence en vitamine B12 Carence en folates Hypothyroïdie Alcoolisme Hépatopathies Myélodysplasies Causes centrales (hémopathies, néoplasies) Médicaments

Anémie macrocytaire arégénérative VGM<110 VGM>110 Alcoolique, cirrhotique ou Non Myélogramme Myxoedème (TSH) Anémie mégaloblastique Hémopathie maligne Dosage B12, Folates Leucémie, ou test thérapeutique B12 SMD, … Métastases

Traitement des hypovitaminoses B12 Non infériorité de la voie orale  Cyanocobalamine (cp à 250 µg et à 1 mg ; formes injectables ou buvables à 1 mg) - Traitement initial : 500 à 1 000 µg/j 1 mois - Traitement d'entretien : 125 à 500 µg/j ; la durée dépendant de l'étiologie Maladie de Biermer  Traitement classique par voie IM : cyanocobalamine : 1 000 µg/j / 1 à 3 mois à vie  La voie orale est possible !

Anémie normo ou macrocytaire régénérative Ictère, splénomégalie, hyper bilirubinémie non conjuguée Saignement Aigu Anémie hémolytique Ni saignement Ni Signes d’hémolyse -Bactérienne -Paludisme Transfusion récente -Toxique -Immuno-allergique Prise de Fer, B12, Folates -Auto-immune -Mécanique (Acquis) Congénitales: Hémoglobinopathies Enzymopathies Anomalies de la membranes

Conclusion ANEMIE VGM - TCMH Hypochrome microcytaire Normochrome normocytaire Normochrome macrocytaire Fer sérique rétic rétic bas Normal ou élevé élevés normaux élevés normaux Hémorragie hémolyse ferritine EP hémoglobine Hémolyse myélogramme myélogramme basse Normale ou élevée anomalies normale Anomalies normal Carence en fer Thalassémies normal Anomalies - Carences Vit B12 ou folates - Dysmyélopoeise myélogramme A. inflammatoire Hypothyroïdie Alcool - Hypothyroïdie - Ice rénale - Autres - Aplasie - Infiltration - Dysmyélopoeise Anémie sidéroblastique

Les Hémopathies malignes du sujet âgé

DEFINITION Hémopathie maligne: cancer du système hématopoïétique, dont l’origine est une cellule myéloïde ou lymphoïde Sujet âgé  > 65 ans

Hémopathies plus fréquentes chez les SA + INCIDENCE - Lymphomes non Hodgkiniens LLC Sdr myéloprolifératifs + MDS + LA Myélome multiple Maladie de Hodgkin Les hémopathies lymphoïdes constituent la plupart des néoplasies hématologiques chez les SA.

chimio intensive envisageable jusqu’à 80 ans voire plus L’âge en Hématologie… Il y a 15 ans: chimio jusqu’à 60 ans, greffe non envisageable à > 50 ans À présent: chimio intensive envisageable jusqu’à 80 ans voire plus autogreffe jusqu’à 70 ans (si indication) La notion de « vieux » en Hématologie a beaucoup changé: il y a une 15aine d’années il n’était pas imaginable de traiter de façon curative un patient de >60 ans; à présent on se pose la question pour des patients de > 80 ans. Néanmoins, bien que le discriminant le plus simple soit l’âge, il n’est pas le paramètre le plus adapté pour choisir un traitement.

SA: Inégalité devant la chimiothérapie (Soubeyran 1999 Blood) Surtout dans le cadre des maladies curables, il est cruciale de prendre en considération plusieurs facteurs avant de décider le traitement: à un âge biologique de > 65 ans peut correspondre un patient en très bon état général, autonome, sans comorbidités majeures (feu vert pour une chimiothérapie standard), un patient « affaibli » par la maladie (feu jaune: chimiothérapie adaptée) ou un patient présentant des comorbidités importantes (feu rouge) pour lequel une chimiothérapie individualisée, voire plutôt palliative, doit être retenue.

Quand suspecter une hémopathie maligne? Fatigue qui dure > 4 semaines Fébricule Adénopathie (s) Signes spécifiques (saignement/pâleur/infections) Douleurs ne recédant pas sous 3-4 semaines de traitement Anomalies de la Numération IMPORTANT: dépistage à faire en cas de suspicion, car pour la plupart des hémopathies il y’ a un traitement.

En cas de suspicion d’hémopathie Pour tous: « 1er niveau »: Bilan sanguin: NFS + réticulocytes + frottis, fonction rénale et hépatique, LDH, CRP, électrophorèse des protides. Imagerie: Rx. thorax – échographie abdominale Biopsie si adénopathie superficielle Éviter corticothérapie si possible

À la recherche du diagnostic Les résultats obtenus du 1er niveau permettent de poser un diagnostic de probabilité: est-il utile d’arriver au diagnostic définitif? OUI (la plupart des cas): Poser le diagnostic définitif +/- bilan d’extension NON (exemple biopsie très invasive): indication à discuter?

Bilan d’extension Définir l’utilité du bilan d’extension Invasivité Traitement Survie À discuter: RCP? Possibilité d’inclusion dans un protocole? A discuter avec le patient +++ Surtout chez les sujets âgés de > 80 ans, quoi que au jour d’aujourd’hui il existe plusieurs moyens de rendre faisables la plupart des examens. Si un traitement est envisagé avec des chances de guérison/survie au long cours, en règle générale le bilan est programmé comme pour les sujets jeunes.

Bilan d’extension (2) Évaluation fonctionnelle: Rénale Hépatique Cardiaque Évaluation gériatrique: contexte socio- culturel, dépendances, troubles nutritionnels, dépressifs, cognitifs Importance des comorbidités

Hémopathies présentées Leucémie lymphoïde chronique (LLC) Syndrome myélodysplasique (SMD) Syndromes Myéloprolifératifs (SMP) Myélome Multiple (MM)

Leucémie lymphoïde chronique: LLC

LLC Épidémiologie: incidence 5/100.000, 2/3 > 60 ans. Il s’agit d’une prolifération lymphocytaire monoclonale  accumulation de petits lymphocytes au niveau de sang – moelle – ganglions – rate Mécanisme principal: défaut d’apoptose (altération de bcl-2) Survie globale: 73% à 5 ans, 44% à 10 ans

LLC Tableau Clinique: variable. Peut être asymptomatique ou adénopathies, splénomégalie, fatigue. Diagnostic: Lymphocytose > 4000/mm3 Immunophénotypage lymphocytaire: CD5+ CD19+ CD20+ CD23 + FMC7 + chaînes légères faibles Score de Matutes 4-5

LLC - Frottis de sang périphérique Petits lymphocytes matures ombres de Gumprecht

LLC Anomalies biologiques: Hyperlymphocytose Anémie/thrombopénie Anomalies immunitaires: Pic monoclonal Anémie hémolytique auto-immune Thrombopénie auto-immune Hypogammaglobulinémie

LLC: Classification Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis, Cancer 48 (1) (1981) 198-206.

LLC: Facteurs pronostiques Temps de doublement lymphocytaire ( 6 mois dans les formes plus agressives) Cytogénétique (17p-) État mutationnel IgH 3 ans Mortalité de 50% à 3 ans, 80% à 4 ans 4 ans Dohner et al 2000 NEJM

LLC: indication au ttt Stade A: PAS D’INDICATION AU TRAITEMENT (faible masse tumorale, formes peu évolutives) Observation tous les 3-6 mois. A réévaluer rapidement si: Augmentation masse ganglionnaire Signes généraux Infections à répétitions

LLC: Stade B & C Si stade B ou C: BEG, compliant, pas de comorbidités: - Protocole d’étude clinique, - Polychimiothérapie (EDX + CTC)- mini-CHOP - Fludarabine, Mabthéra Âge > 80ans, état général dégradé, patient fragile: Chloraminophène (faible dose/forte dose), Endoxan, Corticoïdes

Attention à… Déficit immunitaire: infections par bactéries capsulés: vaccins, ATB précoce réactivation herpétique (HSV – - VZV – CMV)  ttt par Ig IV ou en s.c. faisable à domicile; prophylaxie Zelitrex si ttt par Fludarabine; monitorage CMV Pneumocystose: prophylaxie par Bactrim

Syndrome myélodysplasique: SMD

SMD Pathologie hématologique monoclonale de la cellules souches hématopoïétique. Tableau clinique: pauvre Cytopénies persistantes avec au frottis: Anémie (90%), macrocytaire (70 %) Anisocytose, poikolocytose Neutropénie, monocytose Dysgranulopeise: PNN dégranulées, nyx hyposegmentés Plaquettes géantes, hypogranulaires

SMD Caryotype: diagnostic + pronostic Diagnostic: Myélogramme: Cellularité normale ou augmentée Signes de dysmyélopoeise: Dysérythropeise + Dysgranulopeise et dysmégacaryopeise. Excès de blastes Caryotype: diagnostic + pronostic Monosomie 7 : mauvais pronostic 5q-: bon pronostic

SMD: Prise en charge thérapeutique Avant tout symptomatique Transfusion de culots globulaires avec un rythme adapté à chaque patient Traitement par EPO - A discuter au cas par cas Sujet âgé, sans grosses comorbidités, à faible risque (IPSS < 1), avec Hb < 9-10 g et dosage d'EPO endogène < 500 UI/l : Eprex® ou Neorecormon® : 30 000 à 60 000 U/semaine ; Aranesp® 150 à 300 µg/semaine. Les taux de réponse sont d'au moins 50% mais la médiane d'efficacité va seulement de 2 ans à 2,5 ans en moyenne N.B. : coût : 1 153 – 2 228 €/mois pour Aranesp® 1 089 – 2 178 €/mois pour epoietin

SMD: Prise en charge thérapeutique Traitement spécifique: - Chimiothérapie intensive: surtout pour le haut risque, bon état général en vue d’une allogreffe. - Allogreffe de MO ou mini-allogreffe (âge++) - Nouvelles drogues: Azatidine (VIDAZA)®: efficace, pas trop d’effets indésirables, voie sous cutanée mais le coût est très important +++ - Autres drogues: au cas par cas: Aracytine faible dose, revlimid……

Syndromes myéloprolifératifs: SMP

Inhibiteur spécifique: Glivec® SMP: classification 2001 pathologies CLONALES, progéniteurs myéloïdes hyperproduction d’une lignée sanguine en l’absence de stimulus évident (approprié ou non) SMPatypiques -syndrome hyperéosinophilique - L chronique neutrophilique - leucémie myélomonocytaire juvénile Mastocytose systémique leucémie myélomonocytaire chronique WHO LMC Leucémie myéloïde chronique t(9;22) Bcr-abl SMP classiques polyglobulie de Vaquez (PV) thrombocytémie essentielle (TE) splénomégalie myéloïde (SMM) ATTENTION! Nouvelle classification en 2008 Inhibiteur spécifique: Glivec® Traitement par saignées +/- Hydréa + Aspirine (les patients âgés sont à risque)

SMP: classification 2008

SMP: A retenir +++ Pathologie chronique avec un risque de transformation aigue (LMC). Risque thromboembolique (TE/PV). Forme clinique entre deux entités. Place de la mutation JAK2 Traitement spécifique: Imatinib (Glivec)® pour la LMC et d’autres ITK. Traitement de base pour tout les SMP: Hydroxyurée (Hydréa)®.

Myélome multiple: MM

MM Myélome multiple: maladie peu fréquente: 1% des cancers et 10% des hémopathies malignes. Age médian au diagnostic est de 69 ans pour l’homme et de 71 ans pour la femme. 75% des hommes sont > 70 ans 79% des femmes sont > 70 ans Cancer facts and figures 2010. American Cancer Society; 2010. Altekruse SF, et al, eds. SEER cancer statistics review, 1975-2007. National Cancer Institute. NCCN practice guidelines. 2011.

MM: clinique Douleurs osseuses: 58% Asthénie, Fatigue: 32% Perte de poids: 24% Paresthésies: 5% 11% des cas sont asymptomatiques ou présentent des plaintes non spécifiques au diagnostic. Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33.

MM: biologique Pic monoclonal (93%) Lésions osseuses lytiques (67%) Plasmocytose médullaire augmentée (96%) Anémie (normochrome normocytaire) (73%) Hypercalcémie (13%) Insuffisance rénale (créatinine ≥ 2.0 mg/dL) (19%) Infection Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33.

MM: Critères diagnostiques MGUS < 30 g: Pic monoclonal < 10%: Plasmocytose médullaire Smoldering MM  10% PM Pic + Active MM  30 g Pic OU:  10% PC ET ET M, monoclonal protein; MM, multiple myeloma; MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance; PC, plasma cells.   The most important thing to consider when managing a patient with myeloma is whether they need treatment—that is, whether they have active myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), or smoldering myeloma. MGUS is a very common disorder and is seen in approximately 2% of patients older than 55 years of age and in up to 8% of patients 80 years of age or older. It is characterized by the presence of monoclonal protein in the serum or urine but < 10% monoclonal plasma cells in bone marrow. Patients with MGUS are completely asymptomatic and do not have anemia, bone lesions, hypercalcemia, or any renal dysfunction attributable to their monoclonal gammopathy. Patients with smoldering myeloma also have a monoclonal gammopathy, but with > 10% plasma cells in their bone marrow. Like patients with MGUS, these patients are asymptomatic and do not have anemia, bone lesions, hypercalcemia, or renal dysfunction as a result of their myeloma. Both groups need observation and do not require treatment. By contrast, patients with active myeloma require treatment. In addition to monoclonal gammopathy and monoclonal plasmacytosis in their bone marrow, these patients have symptomatic myeloma—that is, significant anemia, bone lesions, hypercalcemia, or abnormal renal function, which necessitates treatment. An easy way to differentiate patients with symptomatic vs nonsymptomatic myeloma is to remember the acronym CRAB. C is for hypercalcemia, R is for renal dysfunction, A is for anemia, and B is for bone lesions. If patients have any of these symptoms, then they have active myeloma. Pas d’atteinte d’organe: Pas d’anémie Pas d’Insuffisance rénale Pas d’hypercalcémie Pas d’atteinte osseuse Atteinte d’organe Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569. 62

MM: Bilan au diagnostic Examen clinique complet Sang: NFS + plaquette Urée, créatinine Ionogramme, calcium, albumine, LDH EPP IEPP β2-microglobuline Dosage CLL Urine: Protéinurie 24 H EPP urinaire Immunofixation Autres: Bilan radiologique Myélogramme, étude cytogénétique + FISH IRM si indiquée BUN, blood urea nitrogen; CBC, complete blood count; FISH, fluorescence in situ hybridization; LDH, lactate dehydrogenase; MRI, magnetic resonance imaging.   The initial diagnostic evaluation of patients with myeloma is to look for the CRAB symptoms. In addition to obtaining a history and conducting physical examination, a complete blood count with differential and platelet count is performed to look for anemia. Blood urea nitrogen and creatinine are measured to examine renal function. Electrolytes, calcium, albumin, and lactate dehydrogenase are also measured. Other standard blood tests include serum quantitative immunoglobulins, serum protein electrophoresis with immunofixation to determine the amount and type of monoclonal protein, 2-microglobulin to get an estimate of tumor burden, and a serum free light-chain assay. Urine assays are needed, including a 24-hour protein test to quantitate protein, and protein electrophoresis to look for light chains. In addition, urine immunofixation electrophoresis can show the monoclonal light chain. A skeletal survey is used to look for bone disease. Patients undergo a unilateral bone marrow aspirate and biopsy with immunohistochemistry to look for monoclonality of the plasma cells. In addition, patients should have cytogenetic and fluorescence in situ hybridization (FISH) studies performed because these tests help to determine the prognosis. Magnetic resonance imaging is indicated for patients who have normal skeletal surveys but have bone pain or for patients who present with a solitary lytic lesion to look for additional lytic lesions in the vertebral column. Evaluation des comorbidités ++++ Kyle RA, leukemia 2009 - NCCN practice guidelines. 2011. 63 63

MM Traitements chez les patients âgés: buts: Améliorer la survie Éviter les complications osseuses/thrombotiques Qualité de vie (fatigue – hospitalisation – perte d’autonomie) Ne pas traiter les myélomes stade I, asymptomatique (sans atteinte d’organe).

MM Traitements chez les patients âgés: Améliorer la survie  MPThal: 12 cures MP + Thal en continu, Bortezomib, Revlimid… Éviter les complications thrombotiques  prophylaxie par HBPM/aspirine Éviter les complications osseuses  biphosphonates Qualité de vie (fatigue – hospitalisation – perte d’autonomie)  EPO Attention aux infections (immunodéprimés)

Merci de votre attention