DOCTORAT de l’UNIVERSITE de CAEN ECOLE DOCTORALE NORMANDE DE BIOLOGIE INTÉGRATIVE, SANTÉ, ENVIRONNEMENT (EDNBISE) - ED 497 DOCTORAT de l’UNIVERSITE de CAEN Spécialité : Physiologie, Biologie des Organismes, Populations, Interactions Effets de la prise de médicaments psychotropes et de l’âge du conducteur sur la conduite, l’éveil et les fonctions attentionnelles. I. Effet dose d’un Analgésique, II. Effet combiné d’une dose d’analgésique et d’un hypnotique. MEMBRES du JURY Claude MARIN-LAMELLET Directeur de Recherche IFSTTAR (rapporteur) Stéphane ESPIE Directeur de Recherche IFSTTAR (rapporteur) Michèle MOESSINGER Chargée de Recherche Renault Marie-Laure BOCCA Maître de conférences Université Paris-Sud Catherine BERTHELON Directeur de Recherche IFSTTAR (co-directrice) Pierre DENISE Professeur des universités CHU de Caen (directeur)

PLAN GENERAL Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux Résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives

Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Données d’accidentologie de l’année 2009 EN FRANCE (métropole et DOM-TOM) à partir des Bulletins d’Analyse des Accidents Corporels (de la circulation) [BAAC] Parmi les 4443 accidents mortels de 2009, la vitesse (inappropriée ou supérieure à la vitesse maximale autorisée) reste toujours la cause majeure de la mortalité routière. Les 18-24 ans représentent 25,3% des conducteurs de Véhicule Leger (VL) tués Les 45-64 ans représentent 20,3% des conducteurs de VL tués Observatoire National Interministériel de Sécurité Routière (ONISR), Bilan de l’année 2009 LA SECURITE ROUTIERE EST, TOUJOURS EN 2011, UN ENJEU DE SANTE PUBLIQUE

Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Données d’accidentologie de l’année 2009 Nouveauté 2009: « drogue » Dans les BAAC Vigilance = état d’éveil Cause estimée d’un tiers des accidents mortels sur les autoroutes 25% à 50% des accidents corporels seraient dus à un défaut d’attention ONISR, Bilan de l’année 2009 Ces données épidémiologiques n’indique pas de liaison direct ou indirect de causalité entre un produits donnée et des détérioration plus ou moins précises de la tâche de conduite. De plus la dégradation des performances de la conduite automobile induite par la prise d’un médicament est généralement attribuée à une baisse de vigilance ou une augmentation de la somnolence. LES CAUSES DES ACCIDENTS UN ENJEU DE SECURITE MALGRE LES MESURES POUR DIMINUER LE NOMBRE D’ACCIDENTS

Objectifs Etudier les effets d’une prise unique de psychotropes Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Objectifs Etudier les effets d’une prise unique de psychotropes seuls (effet doses) ou combinés (interaction) sur les performances de conduite, l’Eveil et les processus Attentionnels

Croiser différentes méthodes objectives et subjectives Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Objectifs II Etudier les effets résiduels des médicaments & Croiser différentes méthodes objectives et subjectives Evaluer leurs sensibilités & développer l’emploi de l’Electroencéphalographie Explorer les fonctions qui pourraient être modifiées sous l’effet résiduel des psychotropes

Intérêt pour des psychotropes d’usage courant, Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Intérêt pour des psychotropes d’usage courant, Stilnox® et Codoliprane® représentent chacun 15 millions de boites vendues par an en France zolpidem codéine-paracétamol

Contexte Intérêt pour ces psychotropes, Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Contexte Intérêt pour ces psychotropes, dont la consommation augmente avec l’âge et dont la prise concomitante serait hautement probable Cependant les effets de cette polymédication n’ont jamais été testés Intérêt pour les doses thérapeutiques

Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Contexte Les molécules que nous avons étudiées dépriment l’éveil et la vigilance en potentialisant l’effet du GABA sur ses récepteurs et en hyperpolarisant la membrane cellulaire 1/ Lorsque le GABA se fixe sur le recepteur ionotropique GABA-A provoquant son ouverture et une entrée des ions Chlore. Les ions Chlore hyperpolarisent la membranes cellulaire. Le Gaba est un neurotransmetteur inhibiteur 2/ Le zolpidem potentioalise l’effet inhibiteur du Gaba par une augmentation de la fréquence d’ouverture du canal chlore.

CADRE THEORIQUE La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses

La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Définition(s) La vigilance est synonyme de surveillance attentive et soutenue  La vigilance correspond à un état physiologique du cerveau, de l’organisme pendant la phase de veille du cycle nycthéméral Larousse (2010) Tassi et coll. (2003) ont suggéré 1. D’associer spécifiquement le terme vigilance aux capacités attentionnelles  2. D’associer le terme d’éveil aux champs de l’électrophysiologie et de l’activation nerveuse

La Conduite Automobile La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Définition « La conduite automobile est une situation dynamique, multicomponentielle, peu structurée et complexe d’interaction entre le conducteur, le véhicule et l’environnement » Modèles de conduite automobile Näätänen et Summala (1974) Michon (1979, 1985) Ranney (1994) Summala et Mikkola (1994) Amalberti (1996) Summala et Hakkanen (1999) Hoc, Amalberti et al. (2004) Hollnagel (2006) La conduite automobile est une situation dynamique: c’est-à-dire en constante évolution notamment sur le plan du déroulement temporel de l’activité multicomponentielle (Rasmussen, 1986): elle nécessite différent niveau de contrôle automatisé pour la plus part mais également contrôler ou de haut niveau peu structurée (Neboit, 1982) et complexe (Saad, 1987): l’activité est ouverte, avec une forte variabilité inter et intra-individuel, et le système de règles de la conduite n’est pas exhaustif d’interaction entre le conducteur, le véhicule et l’environnement  (Stanton et al., 2001) » Un certain nombre d’auteurs ont chercher a définir et modélisé l’activité de conduite automobile mais se sont des modèles « cognitif » pour la plus part.

Le modèle de Näätänen et Summala (1974) La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Le modèle de Näätänen et Summala (1974) Personality Experiences Stimulus Situation Perception Expectancy Decision Action Vigilance No Beh. Change Desired Subj. Risk Monitor Moti- vation réactivité comportementale soumise aux variations d’Eveil la vigilance conditionne la capacité d’attention sélective Modèle de mise en cohérence du(/des) statut(s) du conducteur et de la situation à un moment donné en fonction du risque perçu. Adaptation de la performance Boucles et couplage perceptivo-moteurs En fonction perception seuil de risque

La Conduite Automobile et l’Eveil La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses O’Hanlon & Kelley (1977) Etude princeps: Sur autoroute de nuit (durée de l’épreuve 2h30) Performance de conduite automobile et observation des niveaux d’Eveil Résultats: Malgré un taux d’évènements relativement faible Performance de conduite automobile dégradée Diminution des niveaux d’Eveil au profit de stades de sommeil

Sur autoroute (dans un environnement monotone), de nuit, O’Hanlon & Kelley (1977) La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Résultats: Des sujets présentent un Stade 2 du Sommeil « Lorsque le recours à des actions de correction est faible et lorsque l’environnement est monotone, comme la conduite de nuit le long d’une autoroute, l’activité de conduite automobile peut-être classée comme « une tâche de vigilance » et l’écart type de la position latérale (SDLP) comme « une performance de la vigilance  » (p.105) (Brookhuis et al., 1986) Conclusion Sur autoroute (dans un environnement monotone), de nuit, les dégradations de la performance de conduite automobile seraient liées à une dégradation des niveaux d’Eveil

L’Association Codéine-Paracétamol La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Pharmacologie Classification des psychotropes: Psychodysleptiques Codéine Paracétamol 1 dose 20mg 400mg 2 doses 40mg 800mg 3 doses 60mg 1200mg Caractéristiques: Demi-vie Plasmatique (T1/2): 2-3 heures Concentration plasmatique maximale (Cmax): 60 minutes après ingestion orale - Doses administrées: Caractéristiques: Demi-vie Plasmatique (T1/2): 2-3 heures Concentration plasmatique maximale (Cmax): 60 minutes après ingestion orale - Doses administrées: Psychodysleptique: perturbe l’activité du système nerveux central Dose thérapeutique usuel qu’un sujet peut prendre en une seule prise Protocole en Double Aveugle et contrebalancé

Comportements Pour les auteurs de cette étude: La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Cognition: Effets dépendants de la classe d’analgésique Pas d’Effets aigus chez les sujets sains après une prise unique de codéine (Zacny, 1995; Stout et Farrell, 2002; Strassels, 2008) Epidémiologie des accidents: Augmentation du risque d’accident seul ou en association (Engeland, 2007; Bachs, 2009; Leveille et al., 1994; Christophersen et al., 2003) Performance de conduite: Une seule étude avec une molécule similaire à celle que nous avons étudiée Date de 1974 Dose unique de 50mg de Codéine Tâche d’évitement d’obstacle Peu d’étude sur la codéine et beaucoup d’analgésique différent! Simulateur rudimentaire Pour les auteurs de cette étude: 50mg de codéine augmente le risque de collision avec un obstacle

Zolpidem (10mg) Pharmacologie La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Pharmacologie Classification des psychotropes: Psycholeptiques Hypnotiques Caractéristiques: Demi-vie Plasmatique (T1/2): 2-3 heures Concentration plasmatique maximale (Cmax) : 30 à 180 minutes après ingestion orale Traitements administrés: 10mg Zolpidem 20mg codéine / 400mg Paracétamol Caractéristiques: Demi-vie Plasmatique (T1/2): 2-3 heures Concentration plasmatique maximale (Cmax) : 30 à 180 minutes après ingestion orale Traitements administrés: 10mg Zolpidem 20mg codéine / 400mg Paracétamol Session Soir Matin 1 Placebo Pla/Pla 2 codéine/ Paracétamol Pla/cod-para 3 Zolpidem Zolpi/Pla 4 paracétamol Zolpi/cod-para Psycholeptique Hypnotique: Inducteur de sommeil

Zolpidem (10mg) Comportements Cognition: La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Comportements Cognition: Pas d’effet résiduel chez les sujets sains après une prise unique (Bensimon et al., 1990; Fairweather et al., 1992; Allain et al., 1995; Otmani et al. 2008) Effets aigus chez les sujets sains après une prise unique (Allain et al., 1995; Otmani et al. 2008) Epidémiologie des accidents: Augmentation du risque d’accident clairement démontrée (Christophersen et al., 2008; Smink et al., 2008; Gustavsen et al., 2008) Performance de conduite: Des effets aigus (Otmani et al., 2008; Leufkens et al., 2009) et effets résiduels (Etard et al., 1995; Meskali et al., 2009, Bocca et al., 2010) ont été mis en évidence

Les Interactions médicamenteuses La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Pharmacologie - Différents types de synergie: Additive (A+B) Renforçatrice (>A+B) Potentialisatrice (multiplie les effets de A et B) - Homotopique: - récepteur: GABAa sous unité: ω1 (zolpidem) sous unité: ε (codéine)

Les Interactions médicamenteuses La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Comportements La codéine et le zolpidem peuvent entrainer des mésusages et des dépendances (Orriols et al., 2009; Backmund et al., 2005) Epidémiologie L’augmentation du risque d’accident lié à une poly-consommation de psychotropes est clairement démontrée, en particulier avec l’Age (Christophersen et al., 2003; Leveille et al., 1994; Orriols et al., 2009; McGwin et al., 2000)

Interactions médicamenteuses La Vigilance et l’Eveil La Conduite Automobile Conduite automobile et éveil Codéine-Paracétamol Zolpidem Les interactions médicamenteuses Performance de Conduite Auteurs Année Sujets (age moyen) Sujets (Nb) Vitesse Trajectoire Psychotropes Type de synergie Etard et al. 1995 21,5 ans 5 ♂ ; 5♀ SD Vitesse SDLP Zolpidem (10mg) + Alcool (0,5g/l) Additive Linnoila et Hakkinen 1974 19-22 ans 70 ♂ Vitesse Moyenne Coups de Volant Codéine (50mg) + Alcool (0,5mg/kg) Potentialisatrice

Quels sont les effets aigus d’une prise matinale de différentes doses thérapeutiques de l’association codéine-paracétamol? Expérience 1 Quelles sont les conséquences de l’association médicamenteuse de zolpidem pris la veille au soir et l’association codéine-paracétamol pris le matin? Expérience 2

METHODES La Conduite Automobile simulée Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale (SDLP) Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des Tests

Méthodes des expérimentations La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des tests Paramètres de conduite automobile simulée Trajectoire SDLP (m) Nombre de sorties de voie ou sorties de route Vitesse Vitesse moyenne (km/h) Ecart-type de la Vitesse moyenne (km/h) Vitesse Moyenne / Ecart-type de la vitesse Moyenne Ligne médiane Sortie de route Sortie de voie Conduire à110 km/h Rester sur la voie de Droite Ligne centrale SDLP: Ecart-type de la position latérale (O’Hanlon et al., 1982; O’Hanlon, 1984) Trajectoire

Méthodes des expérimentations La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des tests Paramètre le plus pertinent: L’écart type de la position latérale (SDLP) Indice de Performance Objectif Facilement reproductible (Brookhuis et al., 2003) Indice de Performance Dépendant de la durée de la tâche La durée de la tâche entraine une dégradation des SDLP (Riemersma et al., 1977; Sanders, 1986) EN CONDUITE MONOTONE

Méthodes des expérimentations La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des tests Paramètre le plus pertinent: L’écart type de la position latérale (SDLP) Indice de Performance Corrélé avec les concentrations plasmatiques de certains psychotropes (O’Hanlon, 1984; Verster et al., 2005) Indice de Performance Corrélé avec le risque d’accident (RR ) lors de la consommation de certains psychotropes (Louwerens et al., 1987; Owens et al., 2009)

Méthodes des expérimentations La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des tests Evaluations Subjectives - Evaluation Subjective de l’Eveil, Somnolence et/ou de la Vigilance Karolinska Sleepiness Scale (KSS) Evaluation subjective de la qualité de conduite (Qual) Echelle Visuelle Analogique (EVA) d’évaluation de l’éveil et de la vigilance

Méthodes des expérimentations La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des tests Evaluations Objectives - Evaluation objective de la Vigilance Psychomotor Vigilance Test (PVT) [Temps de réaction (TR)] - Evaluation objective des processus attentionnels Attentional Network Test (ANT) (TR) - Evaluation objective de l’Eveil Electroencéphalographie (EEG)

Méthodes des expérimentations La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des tests Protocole de l’expérience 1 16 sujets (8 hommes et 8 femmes) en bonne santé entre 20 et 30 ans Tests sur simulateur de conduite (conduite monotone)‏ Evaluations objectives et subjectives de l’Eveil et de la Vigilance 08h Absorption Gélule Doses codéine-paracétamol ou Placebo Contrôle par actimétrie 8 jours avant Cycle Chronobiologique 07h réveil 8h45 1ère prise de sang 12h30 2de prise de sang SOMMEIL TESTS

Méthodes des expérimentations La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des tests Protocole de l’expérience 2 16 sujets (8 hommes et 8 femmes) en bonne santé entre 55 et 65 ans Tests sur simulateur de conduite (conduite monotone)‏ Evaluations objectives et subjectives de l’Eveil (EEG) et de la Vigilance (PVT) Evaluation des processus attentionnels (ANT) 21h30 Polysomnographie‏ Ambulatoire 22h30 Gélule zolpidem 10 mg ou Placebo 08h Absorption Gélule Doses codéine-paracétamol ou Placebo Cycle chronobiologique 8 jours avant 13h30 2de prise de sang 07h réveil 8h45 1ère prise de sang SOMMEIL TESTS

Méthodes des expérimentations La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des tests La Conduite Automobile simulée L’écart type de la position latérale Méthodes Protocoles Expérience 1 Protocoles Expérience 2 Détails des tests Détails des tests KSS Qual EVA PVT ANT EEG Simulateur Expérience 1 X Expérience 2 Comparaison 3 Evaluation objective de, Eveil subjectif Evaluation objective de l’éveil Evaluation objective de l’attention (ANT), en particulier l’Alerte, L’Orientation et L’Exécutif Qualité de la performance de conduite Performance de conduite - Eveil Somnolence subjective Vigilance – TR + Nb Lapses (+500ms)

RESULTATS DES EXPERIENCES 1 & 2 Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires

Durée du sommeil la veille des expérimentations Résultats Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Durée du sommeil la veille des expérimentations Durée moyenne du sommeil la veille de chaque session: 7h23 (jeunes) 6h54 (matures)

Evaluation subjective de l’Eveil Résultats Durée du sommeil Evaluations subjectives - KSS - Qual - EVA Jeunes Matures PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation subjective de l’Eveil Karolinska Sleepiness Scale, après une heure de conduite monotone

Evaluation subjective de la qualité de Conduite Résultats Durée du sommeil Evaluations subjectives - KSS - Qual -EVA Jeunes Matures PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation subjective de la qualité de Conduite Après une heure de conduite monotone

Résultats Evaluation subjective de la somnolence: sujets jeunes Doses Durée du sommeil Evaluations subjectives - KSS - Qual - EVA Jeunes Matures PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation subjective de la somnolence: sujets jeunes Echelle Visuelle Analogique, répétée plusieurs fois dans la matinée Doses Pas d’effet des différentes doses administrées Epreuve de conduite simulée (1h) Pas d’interaction entre les différentes doses administrées et la durée de la matinée d’expérimentation

Résultats Evaluation subjective de la somnolence: sujets matures Durée du sommeil Evaluations subjectives - KSS - Qual - EVA Jeunes Matures PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation subjective de la somnolence: sujets matures Echelle Visuelle Analogique, répétée plusieurs fois dans la matinée Pas d’effets des différents traitements administrés Epreuve de conduite simulée (1h) Pas d’interaction entre les différents traitements administrés et la durée de la matinée d’expérimentation

Evaluation objective de la Vigilance: PVT Résultats Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT TR Lapses Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation objective de la Vigilance: PVT Temps de réaction (TR – millisecondes [ms]) & Ecart Type des temps de réaction (ET TR) Sujets Jeunes TR: F(3,45)=0.88, p=0.45 ET TR: F(3,45)=0.41, p=0.74 Sujets Matures TR: F(3,45)=1.11, p=0.35 ET TR: F(3,45)=1.091, p=0.36

Evaluation objective de la Vigilance: PVT Résultats Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT TR Lapses Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation objective de la Vigilance: PVT Nombres de Lapses (TR>500ms): indice du niveau de Vigilance

Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Résultats Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone Trajectoire Jeunes Matures Vitesse ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Epreuve de conduite monotone: Contrôle de la Trajectoire

Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Résultats Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone Trajectoire Jeunes Matures Vitesse ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Epreuve de conduite monotone: Contrôle de la Trajectoire

Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Résultats Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone Trajectoire Jeunes Matures Vitesse ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Epreuve de conduite monotone: Contrôle de la Vitesse

Résultats Sujets Matures (Expérience 2) Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation Objective des processus Attentionnels (ANT) Attentional Network Test

Résultats Sujets Matures (Expérience 2) Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation Objective de l’Eveil Avant et Après l’épreuve de conduite monotone Condition Contrôle PLACEBO –Yeux Fermés

Résultats Sujets Matures (Expérience 2) Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation Objective de l’Eveil Avant l’épreuve de conduite monotone Effets Résiduels zolpidem et Effet Aigus codéine-paracétamol Yeux Ouverts – Avant l’épreuve de conduite

Résultats Sujets Matures (Expérience 2) Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation Objective de l’Eveil Après l’épreuve de conduite monotone Effets Résiduels zolpidem et Effet Aigus codéine-paracétamol Yeux Ouverts – Après l’épreuve de conduite

Résultats Sujets Matures (Expérience 2) Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Evaluation Objective de l’Eveil Avant et Après l’épreuve de conduite monotone Effets Résiduels zolpidem et Effet codéine-paracétamol Yeux Ouverts – Avant et Après l’épreuve de conduite Il n’y a pas d’interaction entre les traitements et la tâche de conduite monotone

Evaluations subjectives Conclusions Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires Les différents traitements administrés impactent sur la performance de conduite notamment chez les sujets matures (contrôle de la trajectoire) Il ne semble pas y avoir d’effet de ces psychotropes sur les évaluations subjectives et objectives de la vigilance Effet de l’interaction médicamenteuse sur l’éveil (EEG) La répétition des échelles visuelles analogiques (EVA) à différents moments de la matinée d’expérimentation met clairement en évidence une augmentation significative de la somnolence après l’épreuve de conduite monotone Méthodes Résultats Evaluations subjectives Pas d’effet des psychotropes Conduite Automobile Effets des traitements EEG Confirme les études précédente avec les sujets âges sur leurs sensibilités aux effets résiduels du zolpidem, les sujets matures sont également sensible aux effets de la codéine

Conclusions - Corrélation concentration sanguine - performances Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires - Corrélation concentration sanguine - performances R=0,32 P=0,08 R=0,4 P=0,007 R=0,34 P=0,02

Conclusions - Corrélation concentration sanguine - performances Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires - Corrélation concentration sanguine - performances Ces corrélations suggèrent que l’impact des différents psychotropes administrés serait lié à leurs concentrations sanguines au moment de la passation de l’épreuve et non à la dose administrée avant l’épreuve. Suggère une hypothèse de variabilités interindividuelles qui pourraient être liées à des caractéristiques génétiques (polymorphisme génétique)

Analyses et résultats complémentaires Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Comparaison de l’effet d’une dose thérapeutique minimale de l’association codéine-paracétamol en fonction de l’âge sur la performance de conduite monotone

Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Résultats Conduite monotone Trajectoire Vitesse Conclusions Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Epreuve de conduite monotone: Contrôle de la Trajectoire Une analyse multivariée (GEE), modélisant chacune des variables en fonction de l’âge et du traitement, montre que le facteur âge a un effet significatif sur les SDLP [β -0.0901 (sd : 0.0392) p=0.021]. Avec ce type d’analyse, les sujets âgés présentent une augmentation des SDLP de 9.01cm (0.0901m) par rapport aux sujets jeunes et cette différence est significative dans notre échantillon.

Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Résultats Conduite monotone Trajectoire Vitesse Conclusions Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Epreuve de conduite monotone: Contrôle de la Vitesse Une analyse multivariée (GEE), modélisant chacune des variables en fonction de l’âge et du traitement, montre que le facteur âge n’a pas d’effet sur la vitesse moyenne [β -0.373 (sd : 0.662) p>.05]. Cette analyse (GEE) montre également que le facteur traitement n’a pas d’effet sur la vitesse moyenne [β -0.111 (sd : 0.200) p>.05]. traitement, montre que le facteur âge n’a pas d’effet sur les écarts types de la vitesse [β -1.29 (sd : 0.552) p>.05]. Cette analyse (GEE) montre également que le facteur traitement n’a pas d’effet sur les écarts types de la vitesse [β -0.198 (sd : 0.288) p>.05].

Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Conclusions Conduite monotone Trajectoire Vitesse Conclusions Evaluation de l’Eveil sur Simulateur de conduite automobile Nos analyses montrent que L’âge est un facteur plus important que le facteur traitement Pour une même dose de codéine-paracétamol les sujets matures ont plus de difficultés à maintenir leurs trajectoires que les sujets jeunes 3) Ces résultats confirment les résultats d’étude antérieure menée par notre équipe avec la prise d’hypnotique où: Pas d’effet chez les jeunes Effets chez les sujets matures Les effets observés sont plus souvent lié a l’âge qu’au traitement.

Conclusions - perspectives Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux Résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives

Conclusions Intérêt de l’évaluation expérimentale de la performance de conduite par rapport à l’épidémiologie : * Estimation objective des effets et dégradation possible de la tâche Résultats: * Pas d’impact de la codéine et du paracétamol sur la performance de conduite chez les sujets jeunes * L’interaction zolpidem-codéine/paracétamol semble moins délétère sur la performance de conduite que la prise isolée de ces médicaments chez les sujets matures Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives En conclusion, l’ensemble de nos travaux ont montré

Conclusions Résultats: * Dissociation entre les évaluations objectives et subjectives de l’Eveil chez les sujets matures * L’EEG semble suffisamment discriminant pour l’étude des effets des psychotropes Plus sensible que les tests subjectif et/ou les tests Psychomoteurs Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives En conclusion, l’ensemble de nos travaux ont montré

Conclusions Résultats: * Pas d’effet des psychotropes étudié sur les processus attentionnels Les processus attentionnels ne sont pas altérés? Manque de sensibilité du test? Insuffisance du nombre de sujets? Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives En conclusion, l’ensemble de nos travaux ont montré

Perspectives Continuer ces études avec d’autres tranches d’âge, des consommateurs chroniques ou d’autres traitements… Introduction générale Objectifs Contexte Cadre théorique Méthodes Principaux résultats Analyses et résultats complémentaires Conclusions - perspectives Prendre en compte les variables génétiques des sujets (métaboliseurs lents) Reprendre une des expérimentations de cette thèse en contrebalançant l’ordre des différents tests effectués et ainsi pouvoir expliquer si l’augmentation subjective de la somnolence est liée à la tâche (facteur exogène) ou à un facteur endogène (chronobiologique)

Merci

Concentration sanguine Conclusions Durée du sommeil Evaluations subjectives PVT Conduite monotone ANT EEG Conclusions Résultats complémentaires - Corrélation concentration sanguine - performances Concentration sanguine Paramètres de conduite Codéine T1 Morphine T1 Paracétamol T1 Position moyenne R=0,34 P=0,04 R=0,008 P=0,96 R=0,24 P=0,12 SDLP R=0,059 P=0,7 R=0,32 P=0,08 R=0,001 P=0,99 Nombre Sorties de voie et Sorties de route P=0,02 R=0,57 P=0,001 Vitesse moyenne R=0,4 P=0,007 R=0,51 P=0,005 R=0,28 P=0,07