NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES ANTI COQUES GRAM+ Jean-Michel ROBERT DESC réanimation médicale Saint-Etienne juin 2009

INTRODUCTION

INTRODUCTION Le Staphylocoque Etude REA-RAISIN 2005 (infections nosocomiales en réanimation) 50% des Staphylocoques sont méti-R D’après DURPI 2007

VANCOMYCINE ➚ des CMI du Staphylocoque aureus à la Vancomycine (1,5-2 mg/ml) ➚ des VISA (CMI Vanco > 8 ou 16 mg/ml) et hétéro-VISA (souches teico I, Vanco S mais gentamycine et rifampycine R + sous populations Vanco I) et des souches Vanco-R Enterocoques résistants à la Vancomycine (VRE) Bactéricidie modeste Mauvaise activité sur le biofilm Diffusion tissulaire très médiocre Tolérance moyenne (insuffisance rénale)

INTRODUCTION Oxazolidinone: Linézolide (Zyvoxid®) Daptomycine (Cubicine®) Tigécycline (Tigacyl®)

LINEZOLIDE (ZYVOXID®) Anti coque gram + exclusif Fixation sur le ribosome bactérien (sous unité 50S): inhibition de la synthèse protéique Bactériostatique sur le staphylocoque Bactéricide sur le Pneumocoque et l’Entérocoque Antibiotique temps dépendant Effet post-antibiotique Excellente biodisponibilité et diffusion tissulaire Bonne activité sur le biofilm Posologie unique: 600mg/12h Aucune adaptation de doses (poids, fonction rénale…) AMM: infection des parties molles pneumopathie + bactériémie ?

LINEZOLIDE (ZYVOXID®) AUC/CMI > 100 D’après F Vambeke et B Vandercam BOSELLI, CCM 2005

LINEZOLIDE (ZYVOXID®) Tolérance: - toxicité hématologique associée à une utilisation prolongée (> 15 jours): anémie et thrombopénie - toxicité neurologique (traitement > 28 jours): neuropathies irréversibles Intérêt: Infection à SARM Localisations difficiles : pneumopathie, méningite, arthrite à SARM Sa de sensibilité diminuée aux glycopeptides (GISA) Infections à Entérocoques résistants à la vancomycine (VRE) Limite importante: antibiotique actif uniquement sur les gram positifs Attention aux co-infections gram + / gram –

DAPTOMYCINE (CUBICINE®) Linopeptide cyclique Activité sur la membrane bactérienne: destruction du gradient trans-membranaire  mort cellulaire Spectre: rapidement bactéricide sur les bactéries gram + uniquement SAMS, SARM, GISA Staphylocoques non aureus Entérocoques, VRE Antibiotique concentration-dépendant Effet post antibiotique 1 injection quotidienne: 4mg/kg D’après F Vambeke et B Vandercam AUC/CMI > 400

DAPTOMYCINE (CUBICINE®) Indications: infection de la peau et des parties molles bactériémie +/- endocardites du cœur droit (6mg/kg) Fowler, NEJM 2006 Rehm, JACC 2008 infection à SARM sur matériel?

DAPTOMYCINE (CUBICINE®) Limites: Pas d’utilisation dans les pneumopathies: interaction avec le surfactant Utilisation prolongée: myopathie (surveillance des CPK) Exposition à la Vancomycine diminue la sensibilité du SARM à la Daptomycine  CMI pour le Staphylocoque aureus corrélées à celles de la Vancomycine (Sakoulas AAC 2006) Vanco S (≤ 2mg/l): 97% daptomycine S CMI Vanco à 4 mg/l: 20% de dapto S CMI Vanco > 4mg/l: 7% dapto

TIGECYCLINE (TIGACYL®) Glycylcycline dérivée de la minocycline Action sur le ribosome bactérien: blocage de la synthèse protéique Spectre étendu: bactériostatique sur les bactéries gram – et gram + SAMS, SARM, VISA, VISA Entérocoques, VRE BGN à l’exception de Acinétobacter et Pseudomonas aeruginosa Large diffusion tissulaire Bolus de 100mg puis 50mg /12h Concentrations maximales dans l’os, le foie, les reins, la rate D’après F Vambeke et B Vandercam AUC/CMI > 30

TIGECYCLINE (TIGACYL®) Indications: - infections intra abdominales - infection de la peau et des tissus mous Intérêt dans les infections polymicrobiennes (gram + / gram -) alternative à Piperacilline/Tazobactam + Vancomycine carbapénème + Vancomycine

CMI

CONCLUSION Vancomycine: antibiotique de référence des infections à coques gram + Gold standart ? Caractéristiques Pk/Pd médiocres Echecs thérapeutiques avec les augmentations de CMI du SARM Cas de résistance à la vancomycine sont rares mais existent Intérêt de l’excellente diffusion tissulaire des nouveaux anti coques gram +  méningite, endocardite, infections osseuses, pneumopathie Etudes de non infériorité coût des traitements ?

DALFOPRISTINE-QUINUPRISTINE: SYNERCID® Bactéricide sur les coques Gram + Posologie: 7,5 mg/Kg/8h Indications: antibiotique de dernier recours Pneumopathie nosocomiale Infection de la peau et des tissus mous Infection à Entérocoques Vanco-R