EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI-INFECTIEUX CHEZ LES ANIMAUX Dr. BELGUITH Jamel - A.H.U. PHARMACIE & TOXICOLOGIE - ENMV SIDI THABET Journée Scientifique AFRIMED – 12 Mai 2007

ANTI-INFECTIEUX - Première classe de médicaments vétérinaires - Traitement et prophylaxie des diverses infections bactériennes - Risques toxiques : effets indésirables chez les différentes espèces animales Usage prudent : éviter les effets toxiques sur l’animal traité

PLAN INRODUCTION I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS II- TOXICITE DES MEDICAMENTS III- EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI- INFECTIEUX EN VETERINAIRE CONCLUSION

I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS DEFINITIONS « Toute réaction nuisible, non recherchée, se produisant fortuitement aux doses utilisées chez l’homme. » (O.M.S.) « Une réaction qui est nocive et non voulue, se produisant à des doses normalement utilisées chez l’animal pour la prévention, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique.» (Article R.5141-92 du C.S.P.Fr.)

CLASSIFICATION 1- Effets indésirables prévisibles Liés aux propriétés pharmacologiques ou toxiques du principe actif ou de ses métabolites. Liés à la dose : dose action pharmacologique avec effets indésirables ou une réponse toxique Ajustement de la posologie ou remplacement du médicament DHS : chat +++ (ne pas dépasser 200 mg/animal)

2- Effets indésirables imprévisibles Indépendants des propriétés pharmacologiques Sans relation avec la dose Réactions d’ hypersensibilité : pénicillines chez les bovins Réactions idiosyncrasiques : sulfamides chez le chien

II- TOXICITE DES MEDICAMENTS 1-Toxicité aiguë Administration unique d’une forte dose de médicament. Cas de surdosage 2- Toxicité chronique Administration répétée de doses thérapeutiques pendant une période relativement longue. Cas d’une administration prolongée

Remarque Possibilité de toxicité : Lors d’utilisation hors A.M.M. : Espèce non destinée Voie d’administration non recommandée Par le biais des excipients : propylène glycol (IV)

La toxicité et les effets indésirables des médicaments se manifestent sur : Organes de biotransformations et d’élimination : foie, rein Systèmes de division cellulaire rapides : sang, moelle osseuse SNC et périphérique Système cardio-vasculaire Organes de stockage : os, dents … Flore digestive

III- EFFETS INDESIRABLES OU TOXIQUES DES ANTI-INFECTIEUX EN VETERINAIRE ANTI-INFECTIEUX Antibiotiques : composés d’origine naturelle Antibactériens de synthèse

ANTIBIOTIQUES 1-  LACTAMINES (Pénicillines, céphalosporines) Toxicité aiguë faible : mécanisme d’action spécifique sur la paroi bactérienne ( peptidoglycanes) Troubles digestifs Lagomorphes - Pénicillines A (ampicilline, amoxicilline) : entérocolite dysentériforme – voie orale ou parentérale Troubles nerveux Équidés Pénicilline G procaïne à fortes doses (IM ) : excitation, incoordination motrice et ataxie.

Hypersensibilité Bovins +++, équidés, carnivores France (systèmes de pharmacovigilance) 998 cas d’hypersensibilité recensés chez les bovins : 53 cas mortels Réactions d’hypersensibilité dominées par la pénicilline G sous forme de sel sodique surtout de sel de procaïne (IM). Ampicilline : 6 cas Amoxicilline : 1cas

Toxicité très élevée (action non spécifique) 2- AMINOSIDES Toxicité très élevée (action non spécifique) Néomycine, framycétine : emploi interdit par voie générale Blocage neuro-musculaire Perturbation de la libération de l’acétylcholine Accidents observés : Surdosage thérapeutique Association avec des anesthésiques (phénobarbital, halothane, fluothane )

Néphrotoxicité Emploi prolongé par voie générale (>10 à 15 j) Tropisme important pour le cortex rénal Atteinte tubulaire parfois nécrose tubulaire (protéinurie, hématurie, cylindrurie) ATTENTION Insuffisants rénaux : adaptation de la dose Jeunes et vieux animaux : très sensibles Pour éviter néphrotoxicité avec gentamicine lors traitement (5 à 6 j), cc sanguines < 10mg/ml - indice thérapeutique de 3.

Ototoxicité Toxicité SNC : 8ème paire des nerfs crâniens Branches vestibulaires : troubles de l’équilibre (réversibles) Branches cochléaires : troubles de l’audition (irréversibles) Chat +++ Toxicité potentielle : néomycine – gentamicine Jeunes bovins : néomycine 2,25 ou 4,5 mg/kg 2x/j (IM) 5ème jours : néphrotoxicité 14ème jours : ototoxicité

3- ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES Antibiotiques les plus dangereux – forte toxicité Toxicité : Voie générale +++, non par voies locales (absence de résorption par voie locale) Colistine (la moins toxique) : indice thérapeutique 2 Forte toxicité : mécanisme d’action non spécifique sur les membranes biologiques

Blocage neuro-musculaire Comparable : aminosides Dyspnées mortelles par paralysie respiratoire Cas les plus bénins : léthargie Polymixines B Veaux : 5 mg/kg , (IM) 2 h après : léthargie, apathie 24 h après : ataxie Chiens : 8 mg/kg, (IV) dépression respiratoire, mort

NEPHROTOXICITE Lors d’emploi pendant quelques jours même à doses normales Toxicité : fixation à la surface des membranes cellulaires - Néphrite tubulaire albuminurique Méthane sulfonate de colistine (polymixine E) : risque plus faible

4- LES TETRACYCLINES Faible toxicité : indice thérapeutique > 20 Troubles digestifs Inconvénient : le plus grave et le plus fréquent Administration orale et parentérale Equidés - Soumis à un stress : entérocolite dysentériforme Ruminants - Administration orale de doses élevées Déséquilibre de la flore de rumen Arrêt transitoire de la rumination

Néphrotoxicité Potentiellement néphrotoxique Bovins BV septicémiques : fortes doses d’Oxytétracycline néphrotoxicité Solutions périmées d’oxytétracycline : épi-anhydro-tétracyclines néphrotoxiques ATTENTION Ne pas administrer des solutions périmées

Chélation du calcium Affinité pour le calcium Malformation dentaire et osseuse Tétracyclines naturelles : fixation sur os et dents en voie de minéralisation Dyscoloration dentaire (jaune-brunâtre) Malformation de l’émail (aplasie) Forte fixation sur tissus osseux du fœtus : tératogénicité chez les chiots ATTENTION : Chienne gestante

Injection IV rapide : tremblement, polypnée, Collapsus cardio-vasculaire Injection IV rapide : tremblement, polypnée, tachycardie, pédalage et mort Propylène glycol (excipient) : collapsus ATTENTION : Injection IV lente (> 5 min) Administration préalable de Ca (gluconate) IV

5- LES MACROLIDES Faible toxicité dans la plupart des espèces Exception : équidés et les lagomorphes Troubles digestifs Intolérance digestive grave mortelle Équidés Érythromycine, tylosine : voie orale et parentérale Lagomorphes Tylosine : voie orale

Cardiotoxicité Tilmicosine : voies injectables Blocage des canaux calciques Ovins, caprins, équins : sensibles dose thérapeutique bovine (10 mg/kg) 5 à 10 mg/kg IV mortelle 10 mg/kg S/C ou IM Signes d’intoxication ATTENTION : Risque mortel chez l’utilisateur s’ injectant accidentellement la tilmicosine (dose importante prévue pour un bovin)

6- LINCOSAMIDES Lincomycine - clindamycine : faible toxicité Exception : équidés et lagomorphes Entérocolite mortelle : Voies orale et parentérale

7- LES PHENECOLS Chloramphénicol Interdiction : Décision du Ministre de la Santé Publique 1990 Troubles hématologiques Dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées Aplasie médullaire irréversible indépendante de la dose Florfénicol Risque de dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées

8- LES ANTIBIOTIQUES ANTIFONGIQUES Griséofulvine Chat +++ Tératogénicité : premier 1/3 de gestation Idiosyncrasie : anémie

LES ANTIBACTERIENS DE SYNTHESE 1- LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS Faible toxicité Exception : utilisation prolongée ou doses élevées Néphrotoxicité Principal danger Sulfamides Faiblement solubles ou dérivés acétylés Beaucoup moins avec sulfamides retards méthoxylés Risque de précipitation dans les tubules rénaux : cristallurie, néphrite.

ATTENTION : Elevages industriels de volailles Accident fréquent : mauvaise ventilation, défaut d’abreuvement Pour prévenir ces accidents : Abreuvement abondant des animaux traités Limiter le traitement à 7 jours maximum

Administration prolongée Modification de la formule sanguine : Troubles sanguins Administration prolongée Modification de la formule sanguine : anémie aplasique, agranulocytose, thrombocytopénie (sulfaquinoxaline, volailles) Perturbation de la flore digestive En relation avec large spectre des sulfamides : Avitaminose K : troubles de la coagulation sanguine (Sulfaquinoxaline volailles)

Troubles nerveux Lors de surdosage et /ou injection IV rapide : Ataxie, faiblesse musculaire et collapsus Traitement prolongé : névrite périphérique (volailles) Idiosyncrasie Chien +++ Hypersensibilité Hépatite Myosite Polyarthrites aseptiques

7- LES QUINOLONES Faible toxicité : mécanisme d’action spécifique sur l’ADN gyrase des bactéries Chondrotoxicité Après quelques jours de traitement à forte dose chez les chiots et le poulain : érosion du cartilage articulaire avec difficulté locomotrice.

Veau Troubles nerveux Lors de surdosage convulsions, troubles neuromusculaires : erreurs de dilution, des prèmélanges médicamenteux

ANTI-INFECTIEUX EFFETS Pénicillines Troubles digestifs : Lp - Pen A Hypersensibilité : BV - Pen G Aminosides Néphrotoxcité Ototoxicité Blocage neuromusculaire Antibiotiques polypeptidiques Tétracyclines Troubles digestifs : CV, BV Chélation Ca++ Macrolides Troubles digestifs : érythromycine- tylosine, CV- Lp Lincosamides Troubles digestifs : CV-Lp Sulfamides antibactériens Nephrotoxicité Troubles sanguins : volailles Quinolones Chondrotoxicité : chiots, poulains Troubles nerveux : veaux

CONCLUSION L’usage des anti-infectieux n’est pas toujours inoffensif et donne lieu parfois à des effets indésirables ou toxiques. Toutefois, le plus important est de limiter l’apparition de ces effets défavorables, en considérant avant tout : La toxicité de la molécule médicamenteuse La différence de sensibilité entre les espèces animales Les antécédents rénaux, digestifs et allergiques du sujet La prise en compte des informations fournies par les centres de pharmacovigilance vétérinaire.