Stratégies thérapeutiques Cancers colo-rectaux métastatiques Journée FFCD – Nantes – Juin 2005 Stratégies thérapeutiques et Cancers colo-rectaux métastatiques Dr Bennouna J – Centre René Gauducheau - Nantes

Quelques grandes dates pour le 5-FU… Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques 1957 : 5-FU 1992 : 1ère méta-analyse – 5FU bolus /LV > 5-FU bolus Taux de R.0 : 23 % vs 11 % (p < 10-7) 1998 : 2ème méta-analyse – 5FU IC > 5-FU bolus Médiane SG : 12,1 mois Vs 11,3 mois (p = 0,04) 1997 : schéma de Gramont A LV5FU2 > 5-FU bolus/LV (Mayo clinic) Taux de R.0 : 32,6 % vs 14,4 % (p = 0,0004) Médiane de SSP : 27,6 sem vs 22 sem (p = 0,0012)

Quelques grandes dates pour les associations… Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques 2000 : 2 études : Saltz LB et Douillard JY 5-FU/LV + CPT-11 > 5-FU/LV pour la SG de Gramont A FOLFOX-4 > LV5FU2 pour la SSP 2004 : Tourniguand C FOLFIRI puis FOLFOX-6 vs FOLFOX-6 puis FOLFIRI Obtention d’une médiane de SG de 20 mois Etude N9741 : Goldberg RM IFL vs FOLFOX-4 vs IROX FOLFOX-4 > IFL pour la SG

Importance de l’apport des 3 drogues… Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques 11 études de phase III – 5768 patients Médiane de SG = 13,2 + (% pts avec 3 drogues x 0,1) Grothey, A. et al. J Clin Oncol; 23:9441-9442 2005

Débuter avec une mono ou une bi-thérapie ? Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques Etude FOCUS (Seymour MT – ASCO 2005) Médiane de SG LV5FU2 mod. puis CPT-11 LV5FU2 mod. puis FOLFIRI LV5FU2 mod. puis FOLFOX FOLFIRI FOLFOX 13,9 mois 14,8 mois 15,2 mois 16,3 mois Mais Taux de R.0 et SSP supérieurs si bithérapie d’emblée Patients ayant reçu les 3 drogues : 14 % (bras séquentiel) – 26 % (bras combiné)

Une première conclusion… Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques Nécessité de 2 lignes de chimiothérapie Préférer une bithérapie en 1ère ligne de chimiothérapie FOLFOX ou FOLFIRI Le choix est prescripteur dépendant Profil de toxicité ? Taux de R.O en 2ème ligne ?

L’apport du Bevacizumab (1)… Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques Efficacité IFL + placebo IFL + Bevacizumab (5mg/kg/2 sem) p N 411 402 < 0,001 Médiane SG 15,6 mois 20,3 mois <0,001 Médiane SSP 6,2 mois 10,6 mois 0,004 Taux de R.O 34,8 % 44,8 % 0,001 Hurwitz H, NEJM - 2004

L’apport du Bevacizumab (2)… Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques IFL + placebo IFL + Bevacizumab Grade 3-4 74 % 84,9 %* Décès toxiques 2,8 % 2,6 % Décès < 60 j 4,9 % 3,0 % Leucopénie G3-4 31,1 % 37,0 % Diarrhée G3-4 24,7 % 32,4 % Saignement G3-4 2,5 % 3,1 % Embolie pulmonaire 5,1 % 3,6 % Thrombophlébites 6,3 % 8,9 % Protéinurie 21,7 % 26,5 % Perforation GI 0 % 1,5 % Thromboses 16,2 % 19,4 % HTA Tout grade Grade 3 8,3 % 2,3 % 22,4 %* 11,0 %* Toxicité

Une deuxième conclusion… Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques L’association FOLFIRI-Bevacizumab est le standard en Première ligne de chimiothérapie métastatique Sous groupe traité avec une chimiothérapie à base d’Oxaliplatine en 2ème ligne, médiane de SG : 25,1 mois dans le bras IFL + Bevacizumab 22,2 mois dans le bras IFL + placebo

L’apport du cetuximab… Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques Patients progresseurs sous CPT-11 ou délai < 3 mois Cetuximab Cetuximab + CPT-11 p N 111 218 Taux de R.O 10,8 % 22,9 % 0,007 Stabilité 21,6 % 32,6 % 0,004 Médiane SSP 1,5 mois 4,1 mois < 0,001 Médiane SG 6,9 mois 8,6 mois 0,48 Cunningham D, NEJM - 2004

Proposition de stratégie thérapeutique (1) Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques 1ère ligne 2ème ligne 3ème ligne FOLFOX CPT-11 + cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab CPT-11 + cetuximab FOLFOX FOLFOX CPT-11 CPT-11 + cetuximab

L’apport du bevacizumab en 2ème ligne … Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques FOLFOX4 + Bevacizumab Bevacizumab N 290 289 243 Taux de R.O 9,2 % 21,8 %* 3 % Stabilité 21,6 % 32,6 % 0,004 Médiane SSP 4,8 mois 7,2 mois* 2,7 mois Médiane SG 10,8 mois 12,9 mois* 10,2 mois Bevacizumab 10 mg/kg Giantonio BJ, ASCO - 2005

Proposition de stratégie thérapeutique (2) Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques 1ère ligne 2ème ligne 3ème ligne FOLFOX CPT-11 + cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab CPT-11 + cetuximab FOLFOX FOLFOX + bevacizumab FOLFIRI CPT-11 + cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOX + Bevacizumab CPT-11 + cetuximab

Cetuximab + bevacizumab CPT-11 + Cetuximab + bevacizumab Associer le cetuximab et le bevacizumab Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques Patients réfractaires au CPT-11 Phase II randomisée (BOND 2) Cetuximab + bevacizumab CPT-11 + Cetuximab + bevacizumab N 35 39 Taux de R.O 23 % 38 % Médiane SSP 6,9 mois 8,5 mois Bevacizumab 5 mg/kg Saltz LB, ASCO - 2005

Optimiser la stratégie thérapeutique Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques 1ère ligne 2ème ligne 3ème ligne FOLFIRI + Bevacizumab + cetuximab FOLFOX FOLFIRI + Bevacizumab + cetuximab FOLFOX + Bevacizumab + cetuximab

Et aussi (1)… Substituer le 5-FU au Xeloda Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques Substituer le 5-FU au Xeloda Place du Cetuximab en 1ère ligne FOLFOX-4 + Cetuximab : Cervantes A (ESMO 2005) - 52 patients - Taux de R.O : 74 % (dont 10 % RC) - SSP : 12,3 mois FOLFIRI + Cetuximab : Rougier P (ASCO 2004) - 43 patients - Taux de R.O : 46 % Place du cetuximab en 2ème ligne avec l’Oxaliplatine FOLFOX-Cetuximab vs FOLFOX : EXPLORE (ASCO 2005) - Taux de R.O : 21 % vs 10 %

TREE2 (ajout du bevacizumab) Et aussi (2)… Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques Ajout du bevacizumab à l’oxaliplatine en 1ère ligne FOLFOXm bFol Capox Survie globale 19,2 mois 17,9 mois 17,2 mois TREE2 (ajout du bevacizumab) 26 mois 20,7 mois 27 mois Hochster – ASCO 2006

Conclusion (1) : Les stratégies actuelles Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques FOLFOX CPT-11 + cetuximab FOLFOX + Bevacizumab FOLFIRI CPT-11 + cetuximab FOLFOX FOLFOX CPT-11 + cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab CPT-11 + cetuximab FOLFOX FOLFOX CPT-11 CPT-11 + cetuximab

Conclusion (2) : stratégies possibles Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX + Bevacizumab FOLFOX + Bevacizumab CPT-11 + cetuximab FOLFOX + Cetuximab CPT-11 + Bevacizumab CPT-11 + cetuximab

Conclusion (3) : stratégies possibles Stratégies thérapeutiques et CCR métastatiques CPT-11 FOLFOX + Cetuximab + bevacizumab CPT-11 + Bevacizumab CPT-11 + Cetuximab CPT-11 + Cetuximab + Bevacizumab FOLFOX + ou – Bevacizumab + ou – Cetuximab + ou – Cetuximab + Avastin FOLFIRI + Cetuximab + bevacizumab