Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon

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1 Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon
Thomas APARICIO Service d’Hépato-Gastroentérologie Hôpital Bichat

2 Classification TNM Stade I : T1-T2, N0, M0
Tis T1 T2 T3 T4 Sous muqueuse Musculeuse Séreuse Stade I : T1-T2, N0, M0 Stade II : T3-4, N0, M0 Stade III : tout T, N1-2, M0 Stade IV : tous T, tous N, M1 N0 : pas de métastase ganglionnaire N1 : 1-3 métastases ganglionnaires N2 : >3 métastases ganglionnaires

3 (Registre de Côte d’Or)
Stade au diagnostic Incidence en France : cas en 2000 Période de diagnostic 76-79 80-83 84-87 88-91 92-95 96-99 Fréquence relative 10 20 30 40 Stade IV Stade III Stade II Stade I Répartition par stade (Registre de Côte d’Or)

4 Cancer colorectal : pronostic
Stade III Stade IV 40% <5% Tis T1 T2 T3 T4 Extension à un organe adjacent Stade I Stade II Survie à 5 ans 90% 80%

5 Importance du curage ganglionnaire
Evaluation correcte du stade Etude sur 3557 patients de stade II ou III inclus dans l’essai INT-0089 Survie globale en fonction du nombre de ganglions examinés N1 N2 N0 Le Voyer TE JCO 2003: 2912

6 Importance du curage ganglionnaire
Facteurs prédictifs de survie en analyse multivariée Valeur pronostique indépendante du nombre de ganglion examiné Le Voyer TE JCO 2003: 2912

7 Survie à 5 ans des stades III
Etude sur base de donnée : n = 60% 42% 27% 11% 60% 29% Greene et al Ann Surg 2002

8 Chimiothérapie adjuvante : protocoles utilisés
1990 : 5-FU + Levamisol (Moertel et al NEJM) 1995 : FUFOL (IMPACT, Lancet) 1998 : FUFOL + Levamisol > FU + Levamisol (O’Connel et al JCO) 1999 : FUFOL > 5-FU + Levamisol (Wolmarck et al JCO) 2003 : LV5FU2 # FUFOL (Andre T et al JCO) 2004 : FOLFOX4 > LV5FU2 (Andre T et al NEJM) 2005 : capecitabine # FUFOL (Twelves C et al NEJM) 2006 : UFT # FUFOL (Lembersky BC et al JCO)

9 Survie sans récidive : stade III
SSR 3 ans SSR 3 ans SSR 5 ans * * * stade II + III stade II + III FOLFOX4 FUFOL FUFOL UFT 5FU Levamisol FUFOL FU + Lev FUFOL LV5FU2 Capécitabine Chir seule Chir seule

10 Gain de survie obtenu avec la chimiothérapie
5FU-levamisol vs chirurgie, stade III : Moertel, NEJM 1990 Réduction du risque de récidive de 41% (p<0,0001) et de la mortalité de 33% (p>0,006) FUFOL vs chirurgie, stade II + III : IMPACT, Lancet 1995 Réduction du risque de récidive de 35% (p<0,0001) et de la mortalité de 22% (p=0,029) Survie sans récidive

11 Apport du LV5FU2 905 patients, stade II + III  LV5FU2 vs FUFOL (André T, JCO 2003) Survie sans récidive à 3 ans : 73 vs 72%, [HR=1,04, 95% CI, 0,81-1,34; p=0,74] Survie globale à 3 ans : 86 vs 88%, [HR=1,26, 95% CI, 0,89-1,78; p=0,18] Neutropénie Diarrhée vomissements mucite DC FUFOL ,4 LV5FU ,4 * * * * 1601 patients, stade III  LV5FU2 ou 5FU hebdo vs FUFOL (PETACC 2) Survie sans récidive à 5 ans : 57 vs 56%, [HR=1.00, 95% CI, 0, ; p=0.9] Survie globale à 5 ans : 71 vs 72%, [HR=0.91, 95% CI, ; p=0.44] Neutropénie Diarrhée mains-pieds mucite FUFOL , , ,8 LV5FU , ,3 ASCO 2006

12 Apport de l’oxaliplatine
Réduction du risque de récidive à 3 ans (stade II et III) absolue de 5,3% (78,2 vs 72,9), relative 23% (André, NEJM 2004) Majoration de la toxicité grade 3-4 Neutropénie Diarrhée vomissements neuropathie DC LV5FU , , , ,2 0,5 FOLFOX , , ,4 0,5 *

13 Apport des 5FU oraux (capécitabine)
Neutropénie Diarrhée mucite mains-pieds FUFOL <1 Xeloda * Meilleure tolérance Capécitabine vs FUFOL, stade III, 1987 patients Twelves NEJM 2005 Survie sans maladie à 3 ans : NS Survie sans récidive à 3 ans : [0,86; 95% CI, 0,74-0,99; p=0,04]

14 Apport des 5FU oraux (UFT)
UFT + AF vs FUFOL hebdo, stade II + III, 1608 patients Lembersky B JCO 2006 Survie sans récidive à 5 ans : [1,01; 95% CI, 0,82-1,24] Neutropénie Diarrhée mucite vomissements DC FUFOL , , , ,7 1,2 UFT , , , ,3 0,8

15 Apport de l’irinotecan
PETACC 3 ASCO 2005 3278 patients, stade II + III FOLFIRI vs LV5FU2 Survie sans maladie à 3 ans stade III : 65,1 vs 61,8, p=0,076 Survie sans récidive à 3 ans stade II + III : HR=0,87, 95% CI, 0,76-0,99; p=0,038 ACCORD 02 ASCO 2005 400 patients, stade III N2 ou N1 + occlusion/perforation FOLFIRI vs LV5FU2 Bras FOLFIRI déséquilibré (T3/T4, N+>15) Survie sans maladie à 3 ans : 51 vs 60% Dose intensité 5FU >80% : 77 vs 95% p<0,001 Neutropénie : 28 vs 4% p<0,001

16 Bénéfice de la chimiothérapie chez les patients âgés
Survie sans récidive < 70 ans > 70 ans Sargent D, NEJM 2001 Survie globale < 70 ans > 70 ans 7 essais randomisés (n = 3351 malades, 15% > 70 ans, 0,7% > 80 ans) Analyse des décès avec récidive sans récidive < 50 ans (n=564) % 2 % > 70 ans (n=506) % % Toxicité FUFOL < 70 >70 ans p Nausée 5 % 2 % NS Diarrhée 15 % 15 % NS Leucopénie 4 % 8 % ,05

17 Facteurs prédictifs de récidive : stade tumoral
Base de donnée SEER patients O’Connell JB JNCI Survie à 5 ans

18 Facteurs prédictifs de récidive : type histologique
O’Connell JB JNCI Bas grade( 67%) Haut grade (19%) AdénoK (87%) Mucineux (12%) Bague à chaton (1%)

19 Facteurs prédictifs de récidive
Donnée étude MOSAIC André T, NEJM 2004

20 Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II ?
Contre : IMPACT B2, 1016 patients JCO 1999 SSR 5 ans : observation 73% vs chimio 76% RR=0,83 [0,72-1,07] p=0,061 SG 5 ans : observation 80% vs chimio 82% RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057 Pour : QUASAR, 3239 patients ASCO 2004 SG 5 ans : observation 77% vs chimio 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,02 Intensification ? : MOSAIC, 899 stade II JCO 2004 SSR 3 ans : LV5FU2 84,3% vs FOLFOX 87% NS

21 Quels facteurs pronostiques pour les stades II ?
Vrai stade II ? : Swanson RS 2003:65 SG 5 ans : 64% si <3 gg examinés, 86% si >20 gg examinés Recommandations : française 8 gg, UICC 12 gg Facteurs de mauvais pronostic : Perforation, occlusion Stade T4 Tumeur peu différenciée Embols vasculaires ou périnerveux SSR 5 ans Bas grade Haut grade Obs CT Obs CT T3 73 [69-76] 77 [74-80] 65 [60-70] 70 [65-74] T4 60 [54-68] 66 [59-73] 51 [43-60] 57 [49-66] Gill S JCO 2004

22 En pratique pour les stades II
Gain de survie à 5 ans # 2 à 4% Risque du traitement : effets secondaires, mortalité <1% Tenir compte de l’espérance de vie Absence de preuve directe de l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante pour les stade II avec facteurs de mauvais pronostic Recommandations ASCO 2004 Pas de traitement systématique Poursuite des essais cliniques Accord éclairé du patient si traitement Estimation du risque : Gill S JCO 2004

23 Facteurs pronostiques moléculaires : Instabilité microsatellite
Meilleur pronostic spontané si MSI-H, résistance au 5-FU ? Chirurgie seule Chimiothérapie adjuvante MSS ou MSI-L MSI-H Ribic CM, NEJM 2003

24 Facteurs pronostiques moléculaires : perte allélique du 18q, 8p
180 patients stade I ou II Recherche de déséquilibre allélique au niveau du 8p et/ou 18q digital Single Nucleotide Polymorphism : Amplification par PCR d’une séquence donnée Identification des variants alléliques par sonde oligonucléotidiques fluorescentes spécifiques Risque de récidive stade I 18q- et 8p- > stade II sans altération Aucune altération n=23 18q- ou 8p- n=60 18q- et 8p- n=93 Zhou W Lancet 2002

25 Facteurs pronostiques moléculaires : profil d’expression génique
Validation sur un groupe indépendant (36 pts) 2 groupes selon la signature génétique Wang Y, JCO 2004

26 Facteurs pronostiques moléculaires : profil d’expression génique
Autre publication : signature génétique différente de l’étude de Wang Gènes mis en évidence : adhésion cellulaire, invasion, apoptose, angiogenèse La signature génétique est plus pertinente que le stade Eschrich S, JCO 2005

27 Facteur pronostique immunitaire : lymphocytes mémoires
Série monocentrique de 959 cancers du côlon 415 tumeurs analysées en tissue array Pages F, NEJM 2005 Un infiltrat tumoral riche en lymphocytes mémoires est corrélé à la survie

28 Facteurs pronostiques : synthèse ?
Pistes multiples Nécessiter de hiérarchiser les critères et de choisir les plus pertinents Validation dans des études prospectives Effet de la chimiothérapie chez les patients à risque élevé ? Objectifs : Ne pas traiter inutilement des patients guéris par la chirurgie Délivrer un traitement adapté aux patients à risque

29 Quelles recommandations ? Thesaurus 2005
Examen de 12 ganglions minimum Stade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seul Stade II (T3-T4, N0) : Pas de chimio en l’absence de facteur de mauvais pronostic Alternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12 Stade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral

30 Essai stade II + III : AVANT
Apport d’un traitement antiangiogénique en adjuvant ? 2280 patients inclus (2/3 des patients) FOLFOX 4 (6 mois) FOLFOX 4 (6 mois) + bevacizumab (1an) XELOX (6 mois) + bevacizumab (1 an) Essai suspendu en raison d’une sur-toxicité bras Xelox + bevacizumab Reprise prochaine

31 Essai européen spécifique aux stade III : PETACC 8
Objectif Augmenter la Survie Sans Maladie à 3 ans de 72 à 77% FOLFOX 4 FOLFOX 4 + cetuximab 2000 patients Critères d’inclusion Stade III Résection R0 ≤56j 18-75 ans Stratification T1-3/T4 ; N1 vs N2, Obstruction ou perforation vs non