Paracétamol et Maladies Hépatiques de Marco Vinetti Cliniques Universitaires Saint-Luc à Bruxelles UCL

˝ Contrary to common perception, clinical data demonstrate that acetaminophen is an appropriate pain relief choice for patients with chronic liver disease. ˝ Benson GD et al. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41. ˝Le paracétamol est… Les seules contre-indications sont l'insuffisance hépatique et l'allergie. ˝ «Prise en charge de la douleur en milieu préhospitalier». Conférences d'actualisation 2001, p. 709-722. 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS, et Sfar.

Qu’est-ce que le Paracétamol (para-acetyl-amino-phenol) ou Acetaminophen (N-acetyl-para-aminophenol) ?

Généralités Actuellement : 1873 : H. N. Morse synthétise pour la première fois la molécule via la réduction du p-nitrophénol avec de l’étain dans un milieu d ’acide acétique. 1946, New York : Brodie et Axelrod relient l’action analgésique de l’acétanilide et de la phénacétine au paracétamol, leur métabolite actif, retrouvé dans les urines : analgésique, anti-pyrétique, mais pas anti-inflammatoire. 1955 : commercialisation aux U.S.A du paracétamol. Actuellement : Un des 5 médicaments les plus vendus au monde. Premier palier de l’analgésie multimodale. L’analgésique et l’antipyrétique le plus fréquemment prescrit chez les enfants.

Efficacité Action analgésique comparable : - Propacétamol 2 g IV = morphine 10 mg IM - Propacétamol 2 g IV = ketorolac 30 mg IV - Propacétamol 2 g IV = diclofenac 75 mg IM (2 g Propacétamol = 1 g paracétamol) Van Aken H et al. Anesth Analg 2004 Jan;98(1):159-65. Zhou TJ et al. Anesth Analg 2001 Jun;92(6):1569-75. Hynes D et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2006 Mar;50(3):374-81.

Mécanisme d’action Cox-3 ? Schwab JM et al. Lancet. 2003 Mar 22;361(9362):981-2. Récepteurs NMDA ? Bjorkman R et al. Acta Anaesthesiol Scand Suppl. 1995;103:1-44. Activation des voies descendantes sérotoninergiques ? Roca-Vinardell A et al. Anesthesiology. 2003 Mar;98(3):741-7. Récepteurs cannabinoïde CB-1 ? Ottani A et al. Eur J Pharmacol. 2006 Feb 15;531(1-3):280-1.

Pharmacocinétique (1) - absorption - Oral surgery paracétamol i.v. paracetamol 1g 2-min injection (n=50) 15-min infusion (n=50) oral paracetamol 1g (n=50) placebo (n=25) Means of pain intensity differences (VAS) paracétamol Oral surgery

Pharmacocinétique (2) Peu lié aux protéines plasmatiques (< 20 %) - distribution - Peu lié aux protéines plasmatiques (< 20 %) Diffuse rapidement à travers la barrière hémato- encéphalique et les concentrations dans le LCR sont proches des concentrations plasmatiques

Pas d ’effet plafond en utilisant le paracétamol en IV Piguet V. et al.; “Lack of acetaminophen ceiling effect on R-III nociceptive flexion reflex” Eur. J. Clin. Pharmacol (1998)

Pharmacocinétique (3) Paracétamol > 96% METABOLISME HEPATIQUE 2-4% - métabolisme - Paracétamol > 96% METABOLISME HEPATIQUE 2-4% EXCRETION URINAIRE

métabolites hydroxylés Pharmacocinétique (4) Paracétamol UDP-glucuronosyl- transferase 1A1 Cytochrome P450 2E1 ~ 55% N-acétyl-p- benzoquinone- imine (NAPQI) Glucurono-conjugués ~ 5÷10% ~ 30% Sulfo- transferase 1A1 Sulfoconjugués Petites quantités de métabolites hydroxylés et deacetylés Cisteinoconjugués

Pharmacocinétique (5) Glutathion NAPQI Acide Hépatolyse Mercapturique ou Glutathion Acide Mercapturique Hépatolyse Nécrose hépatique centro-lobulaire

«Alcohol-acetaminophen Syndrome» Malnutrition Jeûne Cytochrome P450 2E1 «Alcohol-acetaminophen Syndrome» Induction pharmacologique (phénobarbital, barbituriques…)

CytP-450 activity is not increased and « In chronic liver disease, half-life of acetaminophen may be prolonged BUT CytP-450 activity is not increased and Glutathione stores are not depleted to critical levels » (Benson GD et al. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41) Cytochrome P450 2E1

"Liver toxicity with acetaminophen appears to occur only in those who consume an overdose of the drug." (Benson GD et al. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41)

Posologie du Paracétamol Adultes et Adolescents > 50 kg 33-50 kg 15 mg/ kg /6 h 1 gr/6 h Recommandation à suivre (la plus prudente): ne pas dépasser 4 g en 24 h!!!

Proparacétamol :30 mg/kg/6 h Enfants Voie Orale Charge : 25–30 mg/kg puis 15 mg/kg/6 h < 3 mois: 15 mg/kg/8 h Voie Rectale Charge: 40 mg/kg puis 20 mg/kg/6 h < 3 mois : 20 mg/kg/8 h < 32 sem : 20 mg/kg /12 h Voie Intraveineuse Proparacétamol :30 mg/kg/6 h Perfusalgan : idem que voie orale

Dose toxique > 150 mg/kg en 24h

Bridger S et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning ˝ BMJ Bridger S et al. Deaths from low dose paracetamol poisoning ˝ BMJ. 1998 June 6; 316(7146): 1724–1725. Case 1. —A 16 year old girl presented to her accident and emergency department four hours after ingesting 20 paracetamol tablets (10 g). Case 2. —A 24 year old man presented to his accident and emergency department within four hours of ingesting 64 paracetamol tablets (32 g). Case 3. —A 38 year old man presented to his accident and emergency department after ingesting 50 paracetamol tablets (25 g). Case 4. —A 34 year old woman presented to her accident and emergency department after ingesting 30 paracetamol tablets (15 g).

Paracelse (16ème siècle): «Tout est poison, rien n’est poison, c’est la dose qui fait le poison. »