Fièvres Typhoïdes : traitements courts Choléra Amibiase

FIEVRES TYPHOIDES : traitements courts ANTIBIOTIQUES DUREE MOY. GUERISON (%) (posologie) (Ext.) CEFTRIAXONE 5 jours 225/251 (89.6%) (3-4g, 75mg/kg/j) (3-14) F-QUINOLONES* 10 jours 461/470 (97%) (dose usuelle) (5-15) *Ciproflox.(n=127), Oflox.(n=251), Peflox.(n=92).

FIEVRES TYPHOIDES : Ceftriaxone vs Chloramphénicol ANTIBIOTIQUES DUREE GUERISON Nb Réf. (jours) (%) pts CEFTRIAXONE 3 97 38 CHLORAM. 14 100 20 (1) CEFTRIAXONE 7-5 85 61 CHLORAM. 14 92 62 (2,3) (1)-Lassère et al, J. Antimicrob. Chemother., 1991, 28, 765-72. (2)Islam et al, J. Infect. Dis., 1988, 158, 742-7. (3)Islam et al, Antimicrob. agents Chemother., 1993, 37, 1572-5.

FIEVRES TYPHOIDES : C3G vs Chloramphénicol Islam et al, J. Infect. Dis., 1988, 158, 742-7. % F E B R I L E S 1 9 8 7 6 C h l o r a m . 5 C e f t r i a x o n e 4 3 2 1 jours 2 4 6 8 1 1 2

FIEVRES TYPHOIDES : Fluoroquinolones vs C3G ANTIBIOTIQUE DUREE GUERISON Nb Réf ( dose en g/j) (jours) (%) Pts OFLOX.(0.2x2) 5 100 22 CEFTRX. (3x1) 3 72 25 (1) CIPROFLOX.(0.5x2) 7 100 20 CEFTRX.(3x1) 7 83 22 (2) (1) Smith et al, Antimicrob. agents Chemother., 1994, 38, 1716-20. (2)Wallace et al, E.J.C.M.I.D., 1993, 12, 209-11.

FIEVRES TYPHOIDES : Ofloxacine vs Ceftriaxone Smith et al, Antimicrob. Agents Chemother., 1994, 38, 1716-20. % F E B R I L E S 100 90 80 70 60 Ofloxacine 50 Ceftriaxone 40 30 20 10 2 4 6 8 10 12 jours

Fièvres Typhoïdes NON compliquées Ofloxacine : 5j (10) = 3j(15mg/kg/j) Hien TT et al, Clin Infect Dis 1995, 20, 917-23 Vietnam 1993 438 pts dont 286 < 15 ans ; 228 hémo + Délai moy apyrexie : 2,7 (±1) jours 1 seule rechute (1 dose) Effets adverses : vertiges : 6 (1,4%) arthralgies : 6, dont 2 imputables à Oflox

Fièvres Typhoïdes NON compliquées Ofloxacine (15mg/kg/j) : 3j = 2j Vinh et al, A.A.C.1996, 40, 958-61 Vietnam, 1993-94 - enfants (n=108) Hémo+ :100. S. Typhi multiR : 86% cas Délai moy apyrexie : 4 (±2,5) jours Persistance fièvre > 7 jours « 2 jours » : 6 « 3 jours » : 3, dont 1 rechute Echec microbiologique : 1 Arthralgies : 0

Fièvres Typhoïdes NON compliquées Ofloxacine 2j (15mg/kg/j) = 3j (10mg/kg/j) Nguyen et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997, 91, 347-9 107 adultes. 95 hémocultures + Délai moy. apyrexie : 97 h Echecs : souche Nal-R : 3/5 souche Nal-S : 4/90 (p<0,0001, RR:13,5)

Résistance de Salmonella sérotype Typhi aux quinolones au Viet Nam Wain et al. Clin Infect Dis 1997 ; 25 : 1404-10 Premier isolat Nal-R isolé au Viet Nam en 1993 Délai médian d’apyrexie : Nal-R : 156 heures Nal-S : 84 heures (p < .001) Taux de rechutes (traitement court par ofloxacine): Nal-R : 33% Nal-S : 0.8%

Résistance de Salmonella Typhi aux Fluoro - quinolones ? Inde, 1992 : 1° souche Cipro-R (CMI: 0,3 mg/l) Clin Infect Dis 1997, 24, S106-9 ; JAMA 1998, 279, 579-80 Jaipur, Inde, 2000 (J Trop Pediatr 2001 ; 47:3689-71) résistance à la ciprofloxacine dans 55% des cas. re-émergence d ’une sensibilité au chloramphénicol Le Caire, Egypte, 2000 (Clin Infect Dis 2002 ; 35:1265-8) Aucune résistance à la ciprofloxacine et à la ceftriaxone sur 182 souches isolées > 1987 Resurgence de la sensibilité au chloramphénicol

Fièvres Typhoïdes non compliquées : Azithromycine vs Chloramphénicol Butler et al. Treatment of typhoid fever with azithromycin versus chloramphenicol in a randomized multicentre trial in India. J Antimicrob Chemother 1999 ; 44 : 243-50. Azithro : 500 mg/j, 7 jours (n=42) Chloramphénicol : 2-3 gr/j, 14 jours (n=35) Guérison clinique : 100% (A) vs 94% (C) Hémo stériles à J8 : 100% (A) vs 94%(C) Coproculture nég. à J21,35 : 100% ds 2 groupes

Fièvres Typhoïdes non compliquées : Azithromycine vs Ceftriaxone Frenck et al. (Cairo, Egypt) Clin Infect Dis 2000 ; 31 : 1134-8. Azithro (10 mg/kg/j, 7j) vs CRO (75 mg/kg/j, 7j) 108 enfants ; hémoculture + à S. Typhi : 64. Guérison clinique : groupe Azithromycine : 91% (31/34) groupe Ceftriaxone: 97% (29/30) Rechute : 4 dans le groupe Ceftriaxone

Fièvres Typhoïdes non compliquées : Azithromycine vs Ciprofloxacin Girgis et al.. Azithromycin versus ciprofloxacin for treatment of uncomplicated typhoid fever in a randomized trial in Egypt that included patients with multidrug resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999 ; 1441-4. Azithro : 1 gr J1, 500 mg /j, 6 jrs (n=36) Ciprofloxacine :500mg x2 /j, 7 jrs(n=28) 100% de guérison clinique et bactériologique (groupe Azithro : 1 hémo + à J4)

Fièvres Typhoïdes non compliquées : Azithromycine vs Ofloxacin Chinh NT et al (Viet Nam); Antimicrob Agents Chemother 2000 :1855-9. Azithromycine(1g/j) vs Ofloxacin (200 mg/j), 5j 88 hémocultures + à S. Typhi (86) ou Paratyphi A (2) Souches Nal R : 53% (CMI 90 oflo R/S : 0.5/0.03 µg/ml) Guérison clinique : Groupe Azithro : 95% (42/44) Groupe Oflo : 86,4% (38/44) Souches Nal R, groupe Oflo : augmentation du délai d ’apyrexie persistance coproculture + : 7/17 (41%)

Traitement des fièvres typhoïdes en France, en 2004 ? Fluoroquinolones : 5 jours (2-10) Adulte Enfant, si souche multi-R Alternatives aux FQ Ceftriaxone (75 mg/kg/j, ≤4g) : 5 jours Azithromycine (10 mg/kg/j) : 5 à 7 jours Cotrimoxazole : 15 jours

Fièvres Typhoïdes : traitements courts Choléra Amibiase

Vibrio cholerae Bacille Gram négatif, mobile, incurvé Saprophyte dans l ’eau des estuaires, parasite du zooplancton Vibrio cholerae sérovar O1 (LPS) : seul épidémique Confinée au sous-continent Indien jusqu ’au XIXème siècle A partir de 1817, avec l ’essor de la machine à vapeur V. cholerae O1 biotype classique s ’est répandu dans le monde à travers 7 pandémies

Le choléra en 7 pandémies... 1ère pandémie (1817-1823) l'Inde, Golfe Persique, Est de l ’Afrique, propagation par voie terrestre 2ème pandémie (1829-1851) Asie, Moyen-Orient, Europe, Afrique, Amérique du Nord 3ème pandémie (1852-1859) Amérique latine, pandémie de la propulsion à vapeur : train, bateau 4ème pandémie (1863-1879) : Ouverture du canal de Suez 5ème pandémie (1881-1896) : Tous les continents, sauf l ’Australie Isolement du vibrion par Koch (Alexandrie) Concept de l'hygiène de l'eau, premiers essais de vaccination 6ème pandémie (1899-1923) dans les pays à hygiène défectueuse les mesures de quarantaine aux frontières

Le choléra : 7ème pandémie …. 1961 : Vibrio cholerae O1 biovar El Tor 1905 : lazaret d'El Tor (presqu’ île du Sinaï) 1938 : épidémies limitées à l ’ archipel des Célèbes 1961 : diffusion en Asie et Afrique 1991: Pérou puis extension rapide à toute l'Amérique latine 1992 : nouvelle souche non-O1 épidémique Inde et Bangladesh Sérovar O139 « Bengale » Possède tous les facteurs de virulence (toxines,pili) de souches O1 Dérive d ’une souche O1 El Tor par acquisition de gènes codant pour LPS O139 Pas d ’immunité (anti LPS) croisée O1 - O139 8ème pandémie ?

Choléra : chiffres 2002 Vibrio cholerae O1 biotype El Tor 142 311 cas rapportés Létalité : 3.95 %, jusqu ’à 30 % en zone à haut risque Afrique la plus touchée : 137 866 cas (97%) RD Congo Malawi Mozambique Tanzanie Afrique du Sud Inde : 3455 cas Europe : 7 cas WER, 1 Aug 2003

Cholera Maladie strictement humaine Près de 90% des infectés restent asymptomatiques Seulement 10% auront une diarrhée, dont Environ 1% auront un choléra sévère Polymorphisme génétique des récepteurs des entérocytes Sujets caucasiens relativement résistants à la toxine cholérique grande fréquence des hétérozygotes pour le CFTR (canal chlore impliqué dans la fuite hydrique)

Choléra : physiopathologie Inoculum : 1011 (eau) - 103 à 106 (nourriture) Mécanisme non invasif Facteurs de virulence : Flagelle ; Pili ou protéïne TCP = adhésine ; LPS Toxine Toxine cholérique 5 sous-unités L (ctxB) ; 1 sous-unité H (ctxA) Activation de l ’adényl cyclase : élévation AMPc

Vaccins anti-cholériques oraux Bactéries entières tuées (WC) et sous-unité B recombinante (rBS) : 2 doses à une semaine d ’intervalle Protection de 85-90 % à 6 mois, 60 % à 2 ans Souche V. cholerae O1 atténuée vivante (CVD 103-HgR) Dose unique Protection de 95% contre Vc classique et 65% contre Vc El Tor après inoculation 3 mois après vaccination de volontaires sains US Pas de confirmation sur le terrain (Indonésie) Pas d ’indication officielle dans les situations d ’endémie « L ’utilisation de vaccins cholériques oraux dans une situation d ’urgence est admise »

Fièvres Typhoïdes : traitements courts Choléra Amibiase

Amibiase: définition Présence dans le colon d’ Entamoeba histolytica,même en l’ absence de signes cliniques. L’ amibe se présente sous plusieurs formes : histolytica : pathogène, minuta : végétative, kystique : infestante. E. histolytica (10% des cas) est indifférentiable au plan microscopique d ’autres amibes non pathogènes : E. dispar ou E. moshkovskii.

Amibiase : épidémiologie cosmopolite ; pays à bas niveau d’ hygiène, promiscuité Réservoir : humain Maladie à transmission fécale : les kystes survivent de plusieurs jours à mois, dans le milieu extérieur. Deux modes épidémiques : endémique : porteurs sains, malades cas sporadiques : rivage méditérranéen

Amibiase colique “Incubation” de 15 jours à plusieurs mois Dysenterie : rare Enfant +++ en pays tropical ; exceptionnelle chez le touriste . Selles glairo - sanglantes ; pas de pus, épreintes et ténesme, douleur des 2 FI Pas de fièvre

Amibiase colique Diarrhée sub-aiguë : plus fréquente 5 à 10 selles pâteuses /j, ± glaires/sang Pas de fièvre, état général conservé Diagnostic Ex. des selles : amibes +++ Rectoscopie inutile

Amibiase colique Diarrhée chronique 2 à 3 selles pâteuses / j, pouvant alterner avec des périodes de constipation ; souvent, tableau de “colopathie chronique” Diagnostic : ex. répétés des selles rectoscopie + biopsies

Amibiase colique Amoebome : Amibiase aigüe nécrosante : Tumeur inflammatoire du colon, avec présence d’ amibes dans cette néoformation Tableau de sub - occlusion Diagnostic différentiel : adénocarcinome du colon tuberculose iléo - caecale Crohn Amibiase aigüe nécrosante : Péritonite ; choc

Amibiase colique : diagnostic Ex. parasito des selles : selles à l’ état frais, sur platine chauffante amibe mobile, hématophage pas de leucocytes Mise en évidence dans les selles d’ une adhésine (Gal-GalNAc, ELISA) ou d ’ADN (PCR), permettant de différencier E. histolytica d ’amibes non pathogènes Coproculture si fièvre : Shigella,.. ?

Amibiase colique : diagnostic Sérologie (IHA) : + dans 70% cas en phase aiguë Rectoscopie : ulcérations “en coup d’ ongle” Coloscopie : pour éliminer une pathologie colique dans les formes chroniques ; association possible.

Amibiase hépatique Asie du Sud - Est, Inde Afrique en forêt Adulte > enfant ; H > F Pas d’ antécédent digestif dans 50 à 60% cas

Amibiase hépatique : Clinique Début brutal ou progressif Triade (Fontan) : fièvre douleur HCD, irradiant à l’ épaule D, avec signe de l’ ébranlement hépatomégalie Rechercher : point de douleur exquis syndrome pseudo-pleurétique de la base D

Amibiase hépatique : évolution Guérison possible .. mais rare Extension : Lobe D : rupture dans la plèvre, abcès sous-phrénique, péritonite. Lobe G Péritonite,péricardite , amibiase cutanée

Amibiase hépatique : formes cliniques Fièvre isolée, sans hépatomégalie douloureuse Hépatomégalie sans fièvre Formes refroidies par la chloroquine Formes ictériques (10%) Formes autochtones (10%)

Amibiase hépatique : diagnostic Séjour en pays d’ endémie ; durée le plus souvent > 1 mois incubation : 9 fois sur 10 < 5 mois, jusqu’ à plusieurs années Examens d’ orientation : VS > 50 leucocytose > 10,000 / mm3, polynucléose Rx thorax : élévation de la coupole droite, comblement du cul-de-sac droit

Amibiase hépatique : diagnostic Examens de confirmation Echographie, T.D.M. Sérologie : positive après 7° jour Coprologie : négative dans la grande majorité des cas. Diagnostic différentiel : En zone tropicale : K primitif du foie +++ En france : abcès à pyogènes (Strep. complexe “milleri”, ..)

Amibiase : traitement Amœbicides de “ contact ”: paromomycine: 500 mg x 3 / j PO* Intétrix® (furoate de diloxanide : 500 mg x3 / j PO) Amœbicides tissulaires : Métronidazole : 10 à 15 mg/kg x 3 (1,5-2 g) /j, IV ou PO (Dé-Hydro-Emétine : 1 mg / kg / j, SC ) * Blessmann et al, N Engl J Med 2002, 347, 1384

Indications thérapeutiques Métronidazole : 7 à 10 jours Puis amoebicide de contact : 7 à 10 jours Ponction du plus gros abcès : double intérêt diagnostique pour éliminer un abcès à pyogène thérapeutique : évacuer les gros abcès avec risque de rupture Attention si doute hydatidose !

Amibiase : suivi Clinique : Echographie : régression de la fièvre et des douleurs en quelques jours VS : diminution de 1/2 en 10 - 15 jours Echographie : 40 % : normalisation en 2 mois 45 % : régression partielle en 6 à 12 mois 15 % : persistance d’ une “cicatrice” Sérologie : “ négativation ” entre M3 et M12. Taux de rechute : <5%

Amibiase : suite et fin Un vaccin ? Lectine Gal-GalNAc IgAs intestinales Pour en savoir plus : R. Haque et al. Amebiasis. N Engl J Med 17 Apr 2003, 348 :1565-73