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LA RAGE Zoonose qui touche les mammifères et contamine l’homme de façon accidentelle, Transmise par contact direct avec la salive d’un animal contaminé (morsure, griffure, léchage…) Provoque une Méningo-encéphalite virale non contagieuse, Toujours mortelle en l’absence de traitement post-exposition, Maladie des populations défavorisées, Dans 1cas sur 2 il s’agit d’enfants, la plupart âgés < 10 ans, Maladie complètement évitable par l’information, l ’éducation des populations et la vaccination, 98% des cas recensés par l’OMS sont dûs à une rage canine. …/…

…/… LA RAGE Chaque année 10 Millions de personnes reçoivent un TAR, Et l’OMS recense environ 50 000 décès / an, Coût médical annuel estimé à 500 Millions de dollars incluant : TAR = vaccins (+/-) RIG, Coût frais personnels: médecin, infirmière, autres… Coût déplacement (s) sujet mordu vers centre de traitement, Coûts indirects : arrêts de travail, Prescriptions médicales autres: Prise en charge des plaies: soins locaux, matériel, pansements… Prescription antibiotiques, Prise en charge prévention tétanos, Frais hospitalisation (+/-)…

DIFFERENTS GÉNOTYPES Famille: Rhabdoviridae, Genre: Lyssavirus, Virus à ARN, Virus neurotrope, 7 génotypes principaux, Remarques: Homme concerné par tous sf Lagos bat, Chiroptères par tous sf Mokola, Vaccin pas efficace sur 2, 3, 4 et peu sur 5. N. Tordo et al 4

DIFFERENTS GENOTYPES 5

DISTRIBUTION DES DIFFERENTS GENOTYPES RAGE EBLV-2 RAGE IRKUT KHUJAND RAGE EBLV-1 WCBV ARAVAN RAGE RAGE RAGE Duvenhage RAGE Lagos bat Mokola ABLV 6

EPIDEMIOLOGIE DE LA RAGE vecteurs carnivores chiroptères insectivores frugivores hématophages renard coyote putois raton laveur mangouste loup ... sauvages bovins porcins équins Ovins… chat chien domestiques D 7

PRINCIPAUX VECTEURS DE LA RAGE DANS LE MONDE 8 8

SENSIBILITE DU VIRUS RABIQUE :  Détruit par : La chaleur (15 mn à 50°c), La lumière (UV), Les solvants des lipides (éther, chloroforme, acétone), Le savon, l’eau de javel +++, Les dérivés iodés,  Résistance : Modérée à la putréfaction,  Conservé par : Le froid, La lyophilisation, la glycérine à 50% ++ (transport prélèvements). Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 9

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA RAGE 1 - Phase initiale ou précoce, 2 - Phase de diffusion dans le SNC, 3 - Phase terminale. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 10

CHEMINEMENT DU VIRUS RABIQUE DANS L’ORGANISME • Après morsure ou griffure ou léchage sur plaie récente, • 1 - Réplication locale du virus ds fibres motrices et/ou sensorielles Ou d’emblée migration vers le SNC par voie rétroaxonale (25 à 50 mm/j) - Pas de dissémination par voie générale, • 2 - Diffusion rapide ds le SNC: thalamus, cervelet, hippocampe.. Avec replication virale et Passage de cellule à cellule par voie axonale et trans-synaptique • 3 - Enfin par voie axonale centrifuge dissémination virale périphérique (glandes salivaires, follicules pileux, cornées…) = stade final de l’infection rabique. 11

RAGE CLINIQUE : LES DIFFERENTS STADES Exposition Incubation Prodromes Phase d’état et Quelques jours Le plus svt qq semaines Quelques jours Système nerveux central décès Transport neural centripète Transport neural centrifuge Muscle Muqueuse (Replication +/-) Glandes salivaires, Follicules pileux, Cornée… Replication diffusion 12

1 - EXPOSITION Inoculation : ++++  Morsure, griffure, léchage sur peau abimée ou sur muqueuse(s) +++,  contact direct +++, Rage = zoonose d’inoculation. Aérosol : exceptionnel  Séjour prolongé dans grotte où vivent multitude de chauve-souris (rapporté USA),  Accident dans labo de recherche où personnel non vacciné préventivement. Interhumaine :  Transplantations d’organes d’un donneur décédé de rage non diagnostiquée (d’abord décrit avec greffes de cornée, puis foie, rein, poumon...)  Interhumaine : qq cas anciens mais pas validés biologiquement (Ethiopie 1996) ?,  Foeto-maternelle et allaitement : pas retrouvés. 13 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr

CONTAMINATION INTERHUMAINE : TRANSMISSION OF RABIES IN ETHIOPIA(?) Cas N°1 (41 ans) 04/04/88 : 2 personnes mordues par un chien 17/06/88 : les 2 meurent de rage (?) Fils (5 ans) mordu au doigt par sa mère 24/07/88 : meurt de rage (?) Cas N°2 (24 ans) 20/01/89 : Femme mordue par un chien  17/06/88 : elle meurt de ragen (?) Fils (5 ans) meurt de rage 36 j plus tard (?)  pas de notion de morsure retrouvée Pour ces 2 cas : Que diagnostic clinique, Pas de confirmation biologique = Dg pas validé. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 14

GREFFES D’ORGANE JUSQU ’EN 2004 : 8 décès par greffe de cornée USA 2004 : foie (1) 11 rein (1+1) Allemagne 2005 : USA :1 France : 1 Ethiopie : 2 Inde :2 Iran : 2 1 donneur  1er cas : Transmission à partir transplantation organe solide Poumon (1) Rein (1) Rein + pancréas (1) Foie (1) cornée (1 +1) Cornée (1+ 1) 1 donneur Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 15

2 - INCUBATION Silencieuse, 1 mois à 3 mois : 85 % des cas, Extrêmes : < 10j à plus d’un an, +++ pour la prise en charge car TAR efficace pendant cette période, Durée fonction : Siège et gravité des plaies, Zone très innervée = risque plus élevé, Ex. : plaie intra-cranienne = incubation courte, Virulence du virus, État immunitaire du sujet…. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 16

INCUBATION DE LA RAGE (Fisben,D. B., 1991) (en jours) < 10 10-30 < 31-90 < 91-365 < < 365 Nombre de Patients 464 846 226 19 (%) 29,8 54,4 14,6 1,2 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 17

UNEXPLAINED RABIES IN THREE IMMIGRANTS IN THE UNITED STATES ( N.E.J.M. january, 24, 1991 ) Cas N°2 (M 13 ans) Philippines 1981 : arrivée U.S.A. 29/11/87 : hospitalisé : - appendicite ? - pyélonéphrite ? 02/12/87 : Coma 15/12/87 : Décès  dg rage post mortem mordu par le chien du voisin qqj avant arrivée U.S.A Cas N°1 ( M 11 ans) Laos 1980 : arrivée U.S.A 15/07/86 : tableau G. Barré 08/08/86 : décès - biopsie cérébrale   rage  exposition U.S.A morsure chien laos en 1977 Bilan : Cas N°3 (M 18 ans) Mexique Mars 1988 : arrivée U.S.A. 17/11/89 : température, vomissement, dysplasie 26/01/89 :  hôpital 31/01/89 : arrêt cardiaque 03/02/89 : dg rage post mortem pas de notion de morsure retrouvée Variants viraux isolés Inconnus USA connus parmi les chiens vivants en Asie et Mexico Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 18

3 – PRODROMES ● Non spécifiques, ils durent qq jours, 30 à 70% prurit et/ ou paresthésies au niveau zone(s) mordue(s), Malaise: « sensations bizarres », Tr. Digestifs : nausées, anorexie, vomissements, Tr. Neuro. : céphalées, vertiges, Modifications de l’humeur : anxiété, cauchemars, insomnie.. Dysphagie, Fièvre inconstante. 19 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr

4 - PERIODE D’ETAT Dépasse très rarement une semaine, Si patient hospitalisé en réa : durée un peu plus longue, Fièvre élevée fréquente, Plusieurs tableaux cliniques décrits : rage furieuse, rage paralytique, rage atypique. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 20

4 a - PERIODE D’ETAT : RAGE FURIEUSE OU SPASTIQUE Retrouvée dans 70% des cas de rage, Hyperesthésies cutanée et sensorielle, Fièvre élevée fréquente, Hypersalivation ++, Alternance phases où confusion, agitation, angoisses, hallucination avec phases calmes et conscience normale, Hydrophobie (50 à 80 %) ++++, Aérophobie, Dysphagie+++. Décès qq j mais prolongé si séjour en réa. Dg différentiel : autres encéphalomyélites, tétanos, neuropaludisme… Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 21

4 b - PERIODE D’ETAT: RAGE PARALYTIQUE OU R. MUETTE Environ 30% des cas, Paralysie flasque ascendante, ROT abolis, Évolution vers quadriplégie, Malade angoissé, hydrophobe, Évolution plus longue svt retrouvée. Serait plus fréquent si rage liée à un chiroptère ?. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 22

HYDROPHOBIE « Ces malades fébriles, agités, transpirant abondamment, ont soif, et à l’occasion de la déglutition d’une gorgée d’eau, un spasme brutal et horriblement douloureux bloque les voies aéro-digestives supérieures. Déglutition et respiration bloquées, le sujet s’agite, tremble, regard fixe, épouvanté, mains à la gorge. La crise cède très vite mais laisse une impression de terreur si intense que le malade, malgré sa soif, n’osera plus boire. Par réaction, un réflexe d’hydrophobie s’établit à la simple vue d’un verre d’eau ou au bruit de l’eau qui coule. De même, une aérophobie peut être facilement mise en évidence. = test de l’éventail. » Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 23

4 c - PERIODE D’ETAT : RAGE(S) ATYPIQUE(S) Forme démentielle = malade hospitalisé en psychiatrie, Tr. neuro focaux : mydriase, ptosis, paralysie faciale.. Tableaux convulsifs, myoclonies, Plutôt décrits avec chauve-souris et serait plutôt en rapport avec réponse immunitaire de l’hôte que lié à génotype viral particulier ? Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 24

EVOLUTION Paralysie des centres cardio-respiratoires, Troubles du rythme cardiaque, Hémorragies gastro-intestinales… Coma et décès constant (sauf 1 cas validé aux USA en 2005 avec protocole thérapeutique particulier: induction coma+ antiviraux). Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 25

Quelque soit la date du contact avec un animal suspect  Le TAR doit être institué. Devant toute encéphalite fébrile évoquer la rage et : Interroger la famille +++, Rechercher signes cliniques évocateurs, Faire bilan biologique (prélèvements). Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 26

DIAGNOSTIC RAGE HUMAINE Même si clinique évocatrice Dg rage = dg biologique Principaux prélèvements :  Ante mortem :  Salive +++ (excrétion virale intermittente, nécessité de répéter les prélèvements),  Biopsie follicule pileux +++  LCR (AC à la phase tardive),  Post mortem :  tissu cérébral (bulbe, hippocampe, cortex). Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 27

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE RAGE Technique de Référence : Détection des Ag rabiques par immunofluorescence sur biopsie cérébrale (hippocampe, bulbe rachidien, cortex) Isolement du virus rabique : Rapide et très sensible Pratiqué sur culture cellulaire A remplacé les cultures sur souriceau n. né Détection par RT-PCR à partir de salive, de peau (follicule pileux), d’urine de LCR Pratiqué en ante et en post-mortem. L’identification et le typage du virus seront systématiquement pratiqués (séquençage et analyse phylogénique) en cas de résultats positifs Détection des anticorps rabiques par séro-neutralisation ou ELISA dans sérum et LCR Pas d’intérêt pour le dg clinique Présence AC rabiques dans LCR tardive et inconstante Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 28

La biopsie de peau (follicule pileux) DIAGNOSTIC RAGE HUMAINE La biopsie de peau (follicule pileux) Facile à collecter Biopsie de peau : 4 mm de diamètre Volume total de 20 mm3 Biopsy punch (Stiefel Labs) Prélevée à la base de la nuque (zone facilement accessible avec une forte densité de cheveux) Bryceson et al., 1975, Blenden et al., 1986, Crepin et al., 1998 29

Etude collaborative avec Cambodge, Sénégal et Madagascar Résultats de la technique RT-hnPCR pour le diagnostic chez l’homme La biopsie de peau Etude collaborative avec Cambodge, Sénégal et Madagascar 30

Par échantillon : 98.3 % (n=60) Résultats de la technique RT-hnPCR pour le diagnostic chez l’homme Biopsie de peau : Par échantillon : 98.3 % (n=60) Par patient : 97.4 % (n=38) Pas de variation du % de positivité en fonction: De l’apparition des symptômes De la durée d’hospitalisation days Sensibilité très élevée A l’admission: 100% pour les échantillons (n=33) ou les patients (n=29) 31

Par échantillon : 70.2 % (n=84) Résultats de la technique RT-hnPCR pour le diagnostic chez l’homme La salive Par échantillon : 70.2 % (n=84) Par patient : 62 % (n=42) Début des symptômes days Augmentation de la positivité au cours des 2 jours après le début des symptômes : Sensibilité élevée avec 3 salives séquentielles : 100% par patient 32

Prélèvement des biopsies cérébrales Voie occipitale Aiguille à biopsie (à baïonnette) ou aiguille à ponction lombaire (cliché de B.M. Diop, CHU Fann, Dakar) 33

Prélèvement des biopsies cérébrales Voie rétro-orbitaire 34

RAGE ET TRAITEMENT POST EXPOSITION En zone d ’enzootie rabique, considérer tout animal mordeur comme potentiellement enragé. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 35

TRAITEMENT ANTIRABIQUE POST-EXPOSITION (T.A.R.) Les recommandations de l’OMS, Les vaccins validés par l’OMS, Les immunoglobulines antirabiques (RIG), Les différents protocoles de traitements validés par l’OMS, Le suivi du T.A.R. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 36

RECOMMANDATIONS OMS Technical report series 931 – Chap. 5 Utilisation de vaccins pré-qualifiés par l’OMS et d’immunoglobulines spécifiques antirabiques Seuls quelques vaccins sont validés : PCEC – Purified Chick Embryo Cell vaccine Novartis PVRV – Purified Vero Cell Vaccine Sanofi Pasteur HDCV – Human Diploid Cell Vaccine Sanofi Pasteur Tous avec la même activité minimale de 2.5 IU / dose Immunoglobulines antirabiques: ● D’origine humaine ou équine, ● Pas encore de système de pré-qualification en place. …/…

RECOMMANDATIONS OMS Technical report series 931 – Chap. 6 Recommandations vaccination en pré-exposition : Personnes à risque : personnel de laboratoire, vétérinaire et personnel manipulant des animaux… Personnes, particulièrement les enfants, vivant ou voyageant en zone d’enzootie : Plus de 50% des expositions concernent les enfants. Recommandations TAR post-exposition: Devant toute personne ayant eu une possible exposition à la rage : Analyser les facteurs de risque et le type d’exposition, Aucune contre-indication pour initier le TAR s’il est nécessaire, Nettoyer la plaie +++, TAR avec ou sans immunoglobulines, Si possible surveillance du chien (ou chat) mordeur. …/…

RECOMMANDATIONS OMS Technical report series 931 – Chap. 7 Programmes nationaux de contrôle de la rage canine : Suivi épidémiologique : Espèces et régions infectées. Campagnes de vaccination de masse des populations canines Par voie parentérale, animaux domestiques ou errants, plus campagne étendue pour animaux difficiles d’accès (vac. per os). Programmes de gestion de la population canine et de sa reproduction : Incitation à la stérilisation des animaux, Contrôle des populations canines. Coopérations Nationale et Internationale : Certificats de vaccination, échanges d’information, Collaboration santé humaine et animale. Nécessité d’une amélioration des politiques de prise en charge des patients exposés, tant que la rage canine n’est pas contrôlée Dans 98 % des cas la rage est transmise par un chien.

LES VACCINS ANTIRABIQUES 1885 Louis Pasteur sauve Joseph Meister, un jeune garçon mordu par un chien enragé : L’enfant est vacciné par le Pr Grancher avec une souche de virus atténuée, obtenue après de multiples passages sur des moelles épinières de lapin. 40

LES VACCINS ANTIRABIQUES : HISTORIQUE 1885 1911 1955 1960 1964 1965 1985 Fuenzalida et al Cerveau de souriceaux Powel et al Embryon de canard Montagnon et al Cellules Vero Kondo et al Cell d’embryon de poulet David Semple Cerveau d’animal adulte (mouton, chèvre) Wiktor et al Cellules diploïdes humaines Louis Pasteur Premier vaccin humain Fenje et al Cellules Primtives de rein de hamster

Type of contact, exposure and recommended post-exposure prophylaxis RECOMMANDATIONS OMS Type of contact, exposure and recommended post-exposure prophylaxis Category Type of contact with a suspect or confirmed rabid domestic or wilda animal,or animal unavailable for testing Type of exposure Recommended post-exposure Prophylaxis I Touching or feeding of animals Licks on intect skin None None, if reliable case history is available II Nibbling of uncovered skin Minor scratches or abrasions without bleeding Minor Administer vaccine immediatelyb Stop treatment if animal remains healthy throughout an observation period of 10 daysc or if animal is proven to be negative for rabies by a reliable laboratory using appropriate diagnostic techniques III Single or multiple transdermal bites or scratches, licks on broken skin Contamination of mucous membrane with saliva (i. e. licks) Exposures to bats d Severe Administer rabies immunoglobin and vaccine immediately. Stop treatment is animal remains healthy throughout an observation period of 10 days or if animal is found to be negative for rabies by a reliable laboratory using apporpriate diagnostic techniques a Exposure to rondents rabbits and hares seldom, if ever,requires specific anti-rabies post-exposure prophylaxis. b if an apparently healthy dog or cat in or from a low-risk area is placed under observation, the situation may warrant delaying initiation of treatment c this observation period applies only to dogs and cats. Except in the case of threatened or endangered species, other domestic and wild animals suspected as rabid should be humanely killed and their tissues examined for the presence of rabies antigen using appropriate laboratory techniques. d post-exposure prophylaxis should be considered when contact between a human and a bat has occurred unless the exposed person can rule out a bite or scratch, or exposure to a mucous membrane

TRAITEMENT POST-EXPOSITION UTILISANT LA VOIE INTRA-MUSCULAIRE (IM) Schéma à 5 doses (Essen) Schéma à 4 doses (Zagreb, “2-1-1”) Injections à pratiquer dans le muscle deltoïde, ou dans la face antérolatérale de la cuisse chez le petit enfant

TAR POST-EXPOSITION UTILISANT LA VOIE INTRA-DERMIQUE (ID) : « Thai Red Cross » (PVRV,PCEC) J0 J3 J7 J14 J21 J28 (X 2) « Oxford » (HDCV, PCEC) J0 J7 J21 J90 … /… 44 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr

…/… TAR POST-EXPOSITION UTILISANT LA VOIE ID : ● Protocole dit d’Oxford : J0 = 8 ID en 8 sites différents : les deltoïdes (x2), cuisses (x2), flancs (x2), régions sus scapulaires (2), J7 = 4 ID en 4 sites différents : Les 2 deltoïdes et les 2 cuisses. J14 = 1 dose, J28 = 1dose, ● Protocole de la Thai Red Cross (TRC) : Le protocole initial a été remplacé par Le protocole actuel 2-2-2-0-2 à J0, J3, J7 et J28 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 45

…/… TAR UTILISANT LA VOIE ID : Ces protocoles multi-doses permettent : ● Moindre quantité d’antigène nécessaire (40%) ?, ● Nécessite personnel formé à pratique ID stricte, ● Si vaccin pratiqué en sous cutané = pas efficace, ● Nombre d’injections difficilement supportables pour un petit, ● Durée de conservation vaccin reconstitué court (8h), ● Dose utilisée : 0,1 ml/ injection. …./… Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 46

TAR UTILISANT LA VOIE ID 47

VACCINS VALIDES PAR OMS UTILISABLES AVEC PROTOCOLES POST-EXPOSITION (VOIE ID) (WHO/CDS/CSR/APH/2005.5 BANGKOK JUNE 2000) PVRV : purified vero cell vaccine, Verorab, Imovax rabies vero, PCECV : purified chicken embryo cell vaccine ; Rabipur, HDCV : human diploid cell vaccine; Rabivac. PDEV : purified duck embryo vaccine ; Lyssavac. L’efficacité, la tolérance et la sécurité de ces vaccins a été validé par l’OMS Interchangeabilité de ces vaccins reste déconseillée.

EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DES VACCINS ANTIRABIQUES DE CULTURE CELLULAIRE pas de données fiables résultant d’essais cliniques portant sur leur fréquence Site d’injection : douleur, Prurit, érythème, œdème Réactions générales : fièvre, céphalée, prurit, arthralgie nausées, vomissements, malaise, Tachycardie, hypotension. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 49

HRIG : immunoglobulines rabiques d’origine humaine : LES IMMUNOGLOBULINES ANTIRABIQUES HRIG : immunoglobulines rabiques d’origine humaine : Dérivés sanguins fabriqués à partir d’un pool de donneurs, Contrôlés et vaccinés contre la rage ERIG  immunoglobuline rabiques d’origine équine, Fragments F(ab’)2 d’immunoglobulines équines rabiques purifiées. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 50

LES IMMUNOGLOBULINES ANTIRABIQUES (RIG) D’origine humaine ou HRIG :  Peu disponibles,  Coût très élevé pour bcp de pays où rage +++, Contraintes fabrication lourdes : Utilisées que dans 2 à 3 % des contacts de type III…. D’origine animale ou ERIG :  Coût beaucoup plus faible,    Production plus facile, S.A.R. classique : mais risque allergie sévère (surtout si a déjà reçu sérum hétérologue) S.A.R. purifié : beaucoup moins allergisant. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 51

IMPORTANCE DES RIG Comment : Infiltration des IGR sur le site de(s) morsure(s) permet de les mettre en contact avec les particules virales et de les neutraliser Quantité suffisante pour neutraliser toutes les particules virales inoculées dans la blessure Pas d’interférence avec le VCC Pourquoi : Pour assurer la présence d’anticorps antirabiques dans l’intervalle séparant l’injection des premières doses de vaccin de l’apparition de la réponse immunitaire active du sujet. But : Prévention de la diffusion du virus le long des nerfs jusqu’au SNC.

RIG: PRECAUTIONS D’EMPLOI A utiliser uniquement en association avec le vaccin le premier jour du traitement antirabique et qqst date du contact avec un animal. Sinon délai maximum de 7 jours : début traitement - administration des immunoglobulines  Ne pas renouveler leur utilisation. Dose recommandée : HRIG : 20 UI/kg qqst âge du sujet ERIG : 40 UI/kg Ne pas mélanger vaccin et immunoglobulines dans la même seringue Ne pas administrer d’immunoglobulines si le sujet a déjà été vacciné préventivement (Cf) mémoire immunitaire. …/… Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 53

…/…RIG: PRECAUTIONS D’EMPLOI Pas de contre-indication chez la femme enceinte, Pas de contre-indication chez le nourrisson mais pas essais cliniques contrôlés, Administrer sous contrôle médical, Ne pas associer avec vaccin viral vivant (ROR, fièvre jaune…), Si vaccin vivant fait moins de 2 semaines avant les RIG® Conseillé contrôler taux anticorps en fin de TAR. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 54

EQUIN RABIES IMUNOGLOBULIN (ERIG) : A study on its clinical safety Durée de l’étude : 6 mois (2004) 3681 personnes avec TAR. M Satpathy, T Sahu, TR Behera J Indian Med Assoc, Vol 103, N°4, April, 2005 1621 (44 %) ERIG recommandées que 286 (17,6 %) dont 101 enfants ont reçu des ERIG et 2,6 % test des sensibilité  (induration >10 mm) Analyse des 286 dossiers : 37 animal inconnu 20   »  » mort 74 »  » tué 54 »  » sauvage 74  »  » comportement anormal. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 55

ERIG: EFFETS SECONDAIRES RAPPORTES (Etude 2004) Réactions générales : 18 (6,4 %) fièvre 3   (1 %) malaise 3 ( 1%) prurit généralisé Réactions locales : 116 (40,5 %) oedème 76  (26,5 %) prurit local 27 (9,4 1%) retard cicatrisation plaie Remarques : Pas de choc anaphylactique décrit Pas d’échec de traitement à J 90 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 56 56

ECHECS DES TAR POST-EXPOSITION 1985-95 : 46 cas de rage humaine malgré TAR avec vaccins PCEC pas d’utilisation des RIG 37/46 plaies multiples, localisation face ou cou 27/46 délai > 48 heures 18/46 soins locaux insuffisants 15/46 1ère injection avec vaccin Semple 2/46 patients immunodéprimés 1/46 injection vaccin dans fesse 1/46 Haupt W. Rabies--risk of exposure and current trends in prevention of human cases. Vaccine. 1999 ; 17 (13-14) : 1742-9. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 57

TAR POST-EXPOSITION ET MALNUTRITION TAR chez 45 enfants (6mois-16 ans) avec morsure de type II ou III, enfants malnutris de grade II à IV, et protocole simple (pas de RIG) à 5 doses de vaccin PCEVC, ● suivi sérologie à J0, J14 et J30 = AC antirabiques > 0,5 UI. Réponse acceptable Rabies post-exposure prophylaxis in malnourished chlidren exposed to suspect rabid animals (G. Sampah and AL, Vaccine 23 (2005) 1102-1105)

COMPATIBILITE DES DIFFERENTS VACCINS ANTIRABIQUES Vaccins de culture cellulaire compatibles entre-eux, mais à éviter (= expérience de terrain, mais pas d’études réalisées) Protocole commencé avec un vaccin sur tissu nerveux = Refaire schéma vaccinal complet avec vaccin cellulaire (OMS), Possibilité de faire sérologie en fin de TAR pour contrôler, Ne pas mélanger protocoles ID et IM: échecs décrits. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 59

PEUT-ON STOPPER UN TAR ? OUI : Si animal mordeur récupéré et euthanasié Puis cerveau adressé au labo habilité pour dg de rage avec résultats négatifs validés. Si chien ou chat connu +++ vivant 10 jours après le contact demande réponse absolument fiable +++ Nécessite la mise en place de « relais vétérinaires »: suivi des animaux mordeurs, pb de coûts, réelle efficacité? Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 60 60

TAR EN CAS DE CONTACT AVEC VIRUS DIFFERENT DU GENOTYPE I Génotype 1= virus des carnivores terrestres, et virus des chauve-souris du Nouveau Monde. Vaccins actuellement disponibles  protègent contre virus de génotype 1 et 7,  Partiellement contre virus de génotype 4, 5 et 6,  Pas de protection contre virus de génotype 2 et 3. Si contamination avec autre souche virale que génotype1 Faire séro-vaccination. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 61

RESUME: TAR AVEC EXPOSITION DE TYPE III Laver et rincer abondamment les plaies avec de l´eau et du savon, – au moins 15 minutes. Puis desinfecter avec de l´éthanol (70%), ou une solution aqueuse d´iode, ou de la polyvidone iodée. 1 - Traitement local des plaies 2 - Immunothérapie passive Injecter le maximum de la dose des IGR dans et autour de(s) la plaie(s), Le reste devant être administré par voie IM. en un point éloigné du point d´injection du vaccin. WHO recommended treatment for patient with a WHO category III rabies exposure include the administration of rabies immunoglobulins at the site of the bite. injecter un vaccin préparé en culture cellulaire avec un des schémas officiellement recommandés (voie ID ou IM) 3 - Immunothérapie active (Recommandations OMS. Technical Report Series 931) Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 62

CONTRE INDICATION ET TAR Aucune , Devant TAR inadapté ou incomplet ou tardif : Nécessité de suivi par médecin spécialiste car : Diagnostic rage = décès. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 63

VACCINATION ANTIRABIQUE PREVENTIVE Recommandée pour tous les sujets exposés à un risque accru de contact avec le virus de la rage : Personnel de laboratoire, Vétérinaires, Animaliers, Chiroptérologues, Voyageurs aventureux… Le risque le plus élevé concerne les enfants vivant dans les zones d’enzootie rabique. (WHO WER No. 49/50, 7.12.2007) Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr

Schéma de vaccination J0 J7 J21-J28 An1 3 doses + rappel après un an 1 1 1 1 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 65

VACCINATION ANTIRABIQUE PREVENTIVE Etude parmi des enfants d´âge scolaire (3 doses + rappel après un an) Children are at high risk of rabies through animal bites, particularly in developing countries where the virus is enzootic, owing to their shorter stature, fearlessness of animals, and inability to protect themselves. [i] For school-age children, immunogenicity and safety of a three-dose plus 1-year booster schedule was evaluated in Thailand in a group of 190 children from the ages of 5 to 12 years. [ii] Children were randomized to receive a series of 0.1 mL ID or 0.5 mL IM doses of PVRV. Although the ID regimen resulted in lower antibody titres than the IM schedule (P < 0.001), there were no differences in the percentages of children who achieved seroprotective titres. WHO recommends that on the basis of careful assessment of the public health impact and of cost-benefit analyses, decisions should be made whether or not to start pre-exposure vaccination of the population segments at highest risk, such as children aged 5–15 years. [iii] in Thailand an analysis model was constructed to compare cost for cohorts of children under 15 years of age who had never received rabies vaccine. [iiii] The competing strategies were three WHO approved regimens of pre-exposure (PREP) and three regimens of post-exposure rabies prophylaxis (PEP). It was found that costs of both strategies, PREP of children or PEP of exposed, become equal when the dog bite incidence is 2–30%; depending on which post-exposure treatment regimens (PEP) are used. [i] Meslin FX. Pre-exposure rabies vaccination in children: is it feasible? WHO Report on Consultation on Developments in Rabies PET. WHO: Bangkok, 1991: 1–4. [ii] Sabchareon A, Chantavanich P, Pasuralertsakul S, et al. Persistence of antibodies in children after intradermal or intramuscular administration of preexposure primary and booster immunizations with purified Vero cell rabies vaccine. Pediatr.Infect.Dis.J 1998;17:1001-7. [iii] Rabies vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record, 2002, 77, 109–120. [iiii] Chulasugandha P, Khawplod P, Havanond P, Wilde H. Cost comparison of rabies pre-exposure vaccination with post-exposure treatment in Thai children. Vaccine 2006;24:1478–1482. Sabchareon A et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:1001-7. 66

AVANTAGES DE LA VACCINATION EN PRE-EXPOSITION Protection : Même si le TAR n’est pas immédiat après le contact, En cas d’exposition superficielle non reconnue (enfant ++), Avec vaccination à jour (3 doses + rappel à 1an). Simplification du TAR : 2 doses de vaccin espacées de 3 jours Les RIG sont contre-indiquées +++ Confort psychologique How does our commitment to deliver innovation translates into numbers 20 drug candidates: cover all projects entering development including sanofi-aventis discovery-research and collaborations Bio-technology products: currently 8 projects under development ; out of these 8, 3 are in phase III. Expect to doubling the number of biotechnology compounds under development by 2012 About 30 initial submissions of new products to be filed by 2010.  The molecules in development in our portfolio are predominantly directed at therapeutic areas : With high value And significant level of unmet need Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 67

VACCINATION ANTIRABIQUE PREVENTIVE ET SEROPOSITIVITE Vaccination préventive avec 3 doses de vaccin HDCV, 13 enfants HIV + dont 8 avec tt antirétroviral, Suivi clinique et sérologie pdt 1 année (CD4/CD8, HIV1-RNA), Bilan : Pas d’aggravation de l’état clinique, Pas de modification significative du tx des lymphocytes et de la charge virale. Usa Thisyakorn and Al, Vaccine 19 (2001) 1534-1537 Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr

TAR ET VACCINATION PREVENTIVE Vaccins sur culture cellulaire = immunité à long terme > 5 ans de protection après vaccination complète pré- ou post-exposition Etude en Thailande : 118 personnes ayant reçu une vaccination complète 5 à 21 ans avant cette investigation J0 : Anticorps neutralisants détectables parmi tous les sujets Après 2 doses de VCC (J0, J3) : taux d’anticorps > 0,5 UI/ml à J7 chez 117 sujets Bilan : faire 2 doses de vaccin antirabique pour les sujets ayant reçu une vaccination complète pré- ou post-exposition et RIG inutiles WHO WER No. 49 /50, 7.12.2007 Strady A et al. J Infect.Dis. 1998;177(5):1290-5 Suwansrinon K et al. Vaccine 2006; 3878-80

ASSOCIATIONS VACCINALES COMPATIBLES Vaccins couramment associés au TAR :  Vaccins contenant une valence tétanique  A faire dans un site différent du VAR. Vaccins antirabiques associés aux vaccins du PEV Pour les enfants vivant en zone d’enzootie ? Dans pays où fréquence élevée des morsures, Rapport coût/bénéfice ++ d’après certaines études. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 70

CONCLUSIONS : NOUVEAUX ASPECTS D’UNE VIEILLE MALADIE Pas encore de véritables progrès dans l’approche conceptuelle du TAR, TAR actuel = TAR simplifié de Louis Pasteur, ● Défi majeur :  Mise à disposition pour tous de tous les produits biologiques pour permettre TAR efficace , ● La rage humaine peut être éradiquée :  Les modes d’exposition sont bien connus,  Les réservoirs animaux identifiés,  Le TAR existant est efficace Eradiquer la rage humaine = contrôler la rage animale, L’éducation des populations et la formation des professionnels sont +++ La vaccination des animaux terrestres non volants est bien rodée dans de nombreux pays, Il reste le problème des chauve-souris, autre défi à plus long terme. Dr M. GOUDAL - cnr@pasteur.fr - mgoudal@pasteur.fr 71

Conférence Internationale OIE / OMS / UE Vers l’élimination de la rage en Eurasie, Mai 2007 Information et éducation du public doivent être au centre des programmes Nécessité d’élaborer et mettre en place des programmes nationaux pour l’élimination de la rage Amélioration indispensable de la surveillance et mécanismes de déclaration de la rage Le contrôle de la rage doit être considéré comme une priorité par les gouvernements et les institutions financières Les vaccins antirabiques doivent répondre aux normes internationales de qualité, efficacité et sécurité définies par l’OIE et l’OMS L’OIE et l’OMS doivent promouvoir la mise en place de conférences internationales en Europe, Asie et Afrique

MERCI DE VOTRE ATTENTION 73