Le 10/12/13 Audrey DUMONT DES néphrologie, CHU Rouen Anticoagulants, antiaggrégants plaquettaires et Insuffisance Rénale Chronique (IRC) Le 10/12/13 Audrey DUMONT DES néphrologie, CHU Rouen Remplacer et al par et al., (italique) Morel et al, NDT, 2012 Harmon et al, co –nephrolhypertens, November 2013

INTRODUCTION 40% des SCA

INTRODUCTION Ticagrelor Clopidogrel Cilostazol Prasugrel Coumadine Diminution du risque d’embolie systémique, AVC et décès dans FA non valvulaire (risque de saignement de 1,4 à 3,4% /an) Préservation des abords vasculaires Antiaggrégants plaquettaires diminuent le risque d’évènements coronariens, AVC et décès (risque de saignement de 2,5 fois plus élevé) Prévention des thromboses de stent Cilostazol Prasugrel Coumadine Kardegic Agarwal et al,Arch intern Med,2012

Introduction Ticagrelor Coumadine Cilostazol Prasugel Effets secondaires Clopidogrel Kardegic Bénéfice/risque peu connu Manque d’études, pas de recommandation

Hémostase primaire

Mécanismes d’action des antiaggrégants plaquettaires - Cilostazol: inhibiteur phosphodiestérase 3 ADP Clopidogrel, prasugrel: inhibiteurs irréversibles Ticagrelor: inhibiteur réversible THIENOPYRIDINES - P2Y12 plaquettes Gp1a2a Gp2b3a P2Y12 fibrinogène Acide arachidonique Cox1 Thromboxane A2 Gp2b3a - Aspirine Gp2b3a Gp2b3a ADP ADP fibrinogène fibrinogène Gp2b3a Gp2b3a fibrinogène ADP ADP

Voies multiples conduisant à l’activation plaquettaire Hémostase primaire Voies multiples conduisant à l’activation plaquettaire Insuffisance rénale chronique terminale Dysfonction plaquettaire Sérotonine Adrénaline ADP PAF Collagène Thrombine P2Y12 Acide arachidonique Cox1 Thromboxane A2 Diminution disponibilité du GP2b3 par liaison au récepteur de toxines urémique, fragments du fibrinogène et du facteur vWF Modification organisation cytosquelette ADP Gp2b3a Gp2b3a fibrinogène fibrinogène IRC= augmentation risque hémorragique Sreedhara et al,AJKD,1996 Gmaz et al ,JASN,1994

IRC= augmentation risque thrombotique Hémostase primaire % du taux d’annexine 5 plus élevé groupe HD Activité procoagulante 2 fois plus élevée / groupe contrôle Augmentation activité Caspase 3 chez les IRC Bonomi et al, J Thromb Haemost 2004 Augmentation turnover plaquettaire. Linthorst et al, Hematol J,2002; 3: 38–42 Augmentation marqueur d’activation plaquettaire CD40 L et p–selectine chez les IRC. Woo et al , AMJ, 2011 IRC= augmentation risque thrombotique

Antiaggrégants plaquettaires et IRC

Bénéfice / risque antiaggrégants plaquettaires OR : 1,98 (IC: 1,19-3,28) P=0,007 Etude en double aveugle, multicentrique 200 patients hémodialysés Kaufman et al, JASN 2003 Augmentation du risque de saignement sous aspirine et plavix Les antiaggrégants plaquettaires ne diminuent pas le risque de mortalité cardiovasculaire chez les IRC Palmer SC et al, Cochrane Database Syst Rev, 2013

Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines Etude prospective randomisée monocentrique 23 patients avec une fonction rénale normal 36 patients IRC Park et al, AJC, 2009 Pourcentage d’inhibition plaquettaire Contrôle 75 mg CL IRC 75 mg CL IRC 150 mg CL Contrôle 75 mg CL IRC 75 mg CL IRC 150 mg CL Diminution de l’inhibition plaquettaire par le clopidogrel chez l’IRC

Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines Cohorte rétrospective 1567 patients ayant une coronarographie 41% IRC stade 3 à 5 600 mg clopidogrel et 100 mg aspirine Thun et al,JASN,2011 Nombre de bas répondeurs au clopidogrel augmente avec le stade de l’IRC

Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC : Etude Credo 2002 patients recevant aspirine 3 à 24 heures avant la coronarographie Pas de bénéfice du clopidogrel chez les IRC modéré Clopidogrel = augmentation du risque de saignement Groupe 1 Clopidogrel 300mg Groupe 2 Placebo Post coronarographie Clopidogrel 75 mg durée 28 jours Clopidogrel 75 mg pendant 1 an À 28 jours Placebo 1 an Patricia et al,AHJ,2008

Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC : Etude monocentrique (sept 2007-déc 2008) 440 patients Bas répondeurs: PRI˃61% Augmentation du risque de mortalité chez les IRC bas répondeurs au clopidogrel Morel O et al, J Am Coll Cardiol, 2011 Mesure du degré d’inhibition du récepteur P2Y12 par les thienopyridines chez les IRC?

Mécanismes impliqués dans la diminution de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC Insuffisance rénale chronique Altération flore microbienne intestinale par diminution transport anion organique et chélateur calcique noyau thiopérène hydrolyse 2 oxo-clopidogrel Estérases PON 1 et PON 3 métabolite actif labile R 130964 Geisler et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 54–61 Dreisbach et al. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 553–556 CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6 CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 and CYP3A CYP3A et CYP2C19 Accumulation de dinucléosides polyphosphates chez les IRC. Effet proathérogène. Agoniste et antagoniste partiel du P2Y12 Chang et al, Thromb Res 2010; 125: 159–165 Jankowski et al. Kidney Int 2001; 59: 1134–114 Simon T et al, NEJM 2009

Comment réaliser une antiaggrégation plaquettaire efficace chez les IRC ? 1 2 3 4

Dose d’entretien plus élevée de Clopidogrel ? Etude prospective randomisée monocentrique 59 patients Park SH et al, Am J Cardiol, 2009 Pourcentage d’inhibition Groupe contrôle IRC avec 75 mg IRC 150 mg Pourcentage d’inhibition plaquettaire non augmenté en augmentant la posologie du clopidogrel

Cilostazol Etude PIANO (septembre 2009 et juin 2011) Aspirine 100 mg 1 semaine avant coronarographie puis clopidrogel 300 mg post pose de stent Groupe contrôle Clopidogrel75 mg (n=50) Groupe 1 hémodialysésclopidogrel 75 mg (n=24) Groupe 2 hémodialysésclopidogrel 150 mg (n=25) Groupe 3 hémodialyséscilostazol 100 mg et clopidrogel 75mg (n=25) Durée 14 jours Rate of HOPR aprés 14 jours de traitement antiplaquettaire Meilleure inhibition plaquettaire Woo JS et al, Am Heart J 2011; 162: 1018–1025

Prasugrel Prasugrel : 3ème génération de thienopyridine, inhibition puissante et irréversible de l’inhibition du P2Y12. P < 0.001 Etude monocentrique simple aveugle 21 patients hémodialysés 19% des cas, résistance au Prasugrel Alexopoulos et al, JTH, 2011 Meilleure efficacité Prasugrel 10mg / clopidogrel 150 mg

Ticagrelor Inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 non thienopyridine. Pas de biotransformation. 24 patients HD 75 mg clopidogrel HPPR P=0,006 Ticagrelor 90 mg 2 fois / 24 h Durée = 15 jours Diminution de l’activité plaquettaire sous ticagrelor chez les hémodialysés bas répondeurs au clopidogrel Alexopoulos et al, AJKD, 2012

Ticagrelor Etude Plato (octobre 2006 - juillet 2008) RRR:23% DFG <60 ml/min RRR:10% DFG˃60ml/min P=0,84 RRR:28% DFG <60ml/min RRR: 11% DFG˃ 60 ml/min Diminution mortalité, AVC sous ticagrelor chez les IRC plus importante que le clopidogrel Pas de différence significative sur le risque de saignement James et al, circulation, 2010 (Etude Plato)

Le Ticagrelor, ça… j’achète !!! Le gagnant est ?

Antiaggrégants et abords vasculaires Etude randomisée, double aveugle multicentrique entre 2003 et 2007 877 patients Dember et al, JAMA, 2008 Diminution du nombre de thromboses précoces sous clopidogrel Pas d’amélioration sur la perméabilité

Antiaggrégants plaquettaires et IRC : CONCLUSIONS Antiaggrégants plaquettaires et IRC : Diminution de l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines Augmentation mortalité post coronarographie Test de fonction plaquettaire chez les IRC qui gardent un risque thrombotique élevé post coronarographie malgré une bi-antiaggrégation plaquettaire Intérêt TICAGRELOR++ mais non recommandé chez les hémodialysés. Abords vasculaires : utilisation pour maintien perméabilité des abords non recommandée (risque hémorragique ++)

Anticoagulants et IRC

Coagulation et fibrinolyse Insuffisants rénaux chroniques terminaux Coagulation Complexe thombines- antithrombines Iseki K et al, Kidney Int 1993 Sood P et al,Clin J Am Soc Nephrol 2007 Power A et al, Nephrol Dial Transplant 2010

Bénéfice / risque anticoagulants Augmentation risque de FA chez les IRCT Augmentation du risque de décès et AVC / IRCT sans FA Zimmerman et al, NDT, 2012

Bénéfice /risque anticoagulants Risque de saignement sous coumadine chez les HD 2 fois plus élevé que les HD sans coumadine et 10 fois plus que la population générale Elliott et al, AJKD, 2007 Dose moins importante de warfarine chez IRC modéré à sévère Déficit en vitamine K chez les IRC. Limdi et al, AJKD , 2011 Augmentation du nombre d’AVC sous warfarine Warfarine potentialise les calcifications vasculaires Augmentation mortalité avec Warfarine Chan et al,JASN,2009 Intérêt surveillance INR++

Bénéfice/risque anticoagulants oraux Warfarine et abords vasculaires : Etude randomisée en double aveugle 107 patients warfarine vs placebo (objectif INR entre 1,4 et 1,9) 6 saignements chez 5 patients groupe warfarine (p : 0,03) Pas de saignement groupe placebo ( p = 0,03) Crowther et al, JASN, 2002 P = 0,21 Polytetrafluoroethylene (PTFE) dialysis grafts in patients with end-stage renal disease (ESRD) are prone to thrombotic failure. The objective of this multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial was to determine if warfarin reduces the risk of failure of PTFE dialysis grafts. Patients with ESRD and newly placed PTFE grafts were studied at community and academic dialysis centers in Southwestern Ontario. Patients were allocated to receive warfarin or matching placebo, with the warfarin administered to achieve a target INR of 1.4 to 1.9. Time to graft failure was the main outcome measure. A total of 107 patients (56 allocated to warfarin) were randomized. The time-to-event analysis revealed no significant difference in the likelihood of graft survival between the two groups (odds ratio, 1.76 in favor of placebo; 95% confidence interval, 0.72 to 4.34). Six major bleeds occurred in five patients allocated to warfarin compared with none in the patients who received placebo (P = 0.03). In conclusion, low-dose warfarin was associated with an excess of clinically important major bleeding in patients with ESRD enrolled in this study. Furthermore, low-intensity, monitored-dose warfarin does not appear to prolong PTFE graft survival. Schéma :Over the study, 41 (73%) of 56 patients allocated to warfarin and 31 (61%) of 51 patients allocated to placebo experienced graft loss (P = 0.21; odds ration [OR] in favor of placebo, 1.76; 95% CI, 0.72 to 4.34; Figure 2). Augmentation du risque de saignement sous warfarine Pas d’intérêt pour la prévention de thrombose de PTFE

Anticoagulants et IRC : Conclusions Anticoagulants et IRC : Anticoagulants et FA : efficacité sur prévention des AVC chez les IRC avec FA non prouvée. Augmentation du risque hémorragique et de calcifications vasculaires Evaluation rapport bénéfice risque +++ (Chadsvasc2 et Has Bled) Intérêt de débuter à doses faibles et surveiller INR +++ Anticoagulants et abords vasculaires : non recommandée pour la préservation des abords vasculaires.

Merci de votre attention