LES HEPARINES Cl. GRANGE

Généralités Mucopolysaccharide sulfaté naturel, extrait d’organes animaux Effet anticoagulant par interaction avec l’AT, entraînant une inactivation des facteur Xa et IIa Pas d’absorption digestive : traitement parentéral exclusif. Action anticoagulante immédiate Pas de passage transplacentaire

Héparine non fractionnée ou héparine standard Mélange de molécules de PM varié de 5 000 à 30 000 Kd 1/3 des molécules se fixent à l’AT Résorption et élimination influencées par le PM et donc variables, nécessité d’une surveillance régulière. Elimination rénale, demi-vie plasmatique dose dépendante de l’ordre de 90 minutes. Activité anti Xa # Activité anti IIa Sel sodique pour administration IV ou SC HEPARINE ® Sel calcique pour administration SC exclusivement CALCIPARINE®

Héparines de bas pois moléculaire Obtenues par dépolymérisation chimique ou enzymatique des héparines non fractionnées : PM de 1 000 à 10 000 en moyenne 4 à 5 000 Kd Activité anti Xa >> activité anti IIa Faible fixation protéique excellente biodisponibilité et fiabilité de la résorption sous cutanée rendant la surveillance peu utile. Demi-vie d’élimination longue avec élimination rénale permettant l’utilisation d’une ou de deux injections par jour, surveillance accrue de l’insuffisant rénal et du sujet âgé.

Héparines de bas poids moléculaire FRAXIPARINE® Nadroparine 9 500 UI Axa/ml FRAXODI ® Nadroparine 19 000 UI Axa/ml INNOHEP® Tinzaparine LOVENOX ® Enoxaparine FRAGMINE® Dalteparine CLIVARINE® Réviparine

Complications du traitement héparinique Hémorragies avec ou sans surdosage Thrombopénies induites par l’héparine Réactions cutanées Ostéoporose

Hémorragies Plus fréquentes en cas de fortes doses Le plus souvent associées à un surdosage (sujet âgé ou insuffisant rénal) ou facilitées par une lésion sous -jacente (ulcère, tumeur…) Parfois sévères Pouvant apparaître avec HNF ou HBPM Intérêt du Sulfate de Protamine antagoniste des héparines

Protamine® 1 Unité antagonise 1 unité d’héparine Ne pas dépasser la dose nécessaire : effet anticoagulant Efficacité sur le TCA en 15 à 20 minutes

Thrombopénies induites par l’héparine Complication grave du traitement héparinique Diminution du taux de plaquettes < 100 000 /ml Baisse > 50 % du taux de base sur deux prélèvements consécutifs à 24 heures d’intervalle Réaction immune induite contre le facteur 4 plaquettaire avec activation plaquettaire et AGREGATION Manifestations thrombotiques artérielles +++ ou veineuses Apparition entre le 5ème et le 12ème jour de traitement jusqu’au 21ème jour. Plus précoce en cas de traitement préalable.

Thrombopénies induites par l’héparine Arrêt de l’héparine (y compris les éventuelles rinçures) Relais par anticoagulant oral (AVK) Utilisation de dérivés de l’Hirudine ORGARAN ® REFLUDAN® en cas de manifestation clinique thrombotique ou de nécessité d’un traitement anticoagulant à doses élevées. Prévention : surveillance des plaquettes 2 fois par semaine et traitement héparinique court (relais AVK précoce)

Réactions cutanées Au point d’injection, réactions douloureuses (excipient), changement de molécule Réactions urticariennes parfois importantes ne nécessitant pas l’arrêt du traitement

Ostéoporose Complication établie lors des traitements au long cours Parfois associées à des tassements vertébraux Mécanisme mal connu, stimulation de la résorption osseuse Risque identique pour HNF et HBPM à doses égales Prévention : Traitement héparinique de courte durée ou éventuellement substitution vitamino-calcique (grossesse)

Indications et mode d’utilisations des héparines Prophylaxie de la MTE Traitement des TVP : HNF et HBPM Traitement des EP : HNF et Innohep® Traitement de l’angor instable : HNF et Lovenox® Traitement des obstructions artérielles aiguës : HNF Prophylaxie des embolies d’origine cardiaque en cas de FA : HNF

Prophylaxie de la maladie thromboembolique La prophylaxie repose sur l’utilisation des HBPM par voie sous cutanée. Dose adaptée au risque thromboembolique

RISQUE ELEVE Chirurgie orthopédique des MI Chirurgie pelvienne Chirurgie cancérologique lourde Chirurgie + ATCD MTE ou + FDR Fraxiparine® 0,6 ml/j Lovenox® 40 mg/j Fragmine® 5 000 U/j Innohep® : 4 500 U/j

RISQUE MODERE Autre chirurgie IDM à la phase aiguë AVC à la phase plégique Insuffisance cardiaque décompensée Alitement pour cause médicale + ATCD MTE ou + FDR Fraxiparine® 0,3 ml/j Lovenox® 20 mg/j Fragmine ® 2 500 UI/j Innohep® 2 500 U/j

RISQUE FAIBLE Alitement en médecine sans ATCD MTE ou FDR Pas de prophylaxie médicamenteuse : contention élastique, mobilisation Une seule étude efficacité du LOVENOX® à 40mg/j, mais beaucoup de cancers d’insuffisance cardiaques et d’AVC

Prophylaxie de la maladie thromboembolique (HBPM) Pas de surveillance biologique de l’activité Axa Surveillance des plaquettes 2 fois par semaine pendant 3 semaines, puis une fois par semaine. Durée du traitement jusqu’à la reprise de la marche normale.

Utilisation à doses curatives (MTE) HNF Dose efficace moyenne 500 U/kg/j. (300 – 700), besoins augmentés en cas de syndrome inflammatoire. Surveillance de l’efficacité par le TCA : 2 à 3 fois le témoin. Surveillance du taux de plaquettes 2 fois par semaine. Relais précoce par des anticoagulants oraux.

Utilisation à doses curatives (MTE) HNF Héparine : au PSE dose en unités/24 heures (administration continue) Réalisation du TCA 6 heures après la mise en route du PSE (atteinte du plateau à la 6ème heure.)

Utilisation à doses curatives (MTE) HNF

Utilisation à doses curatives (MTE) HNF

Utilisation à doses curatives (MTE) HNF

Utilisation à doses curatives (MTE) HNF Calciparine® en 2 ou 3 injections SC par jour dose en ml par injection (25 000 U/ml). Ne pas dépasser 0,6 ml par injection (risque d’hématome au point d ’injection) Ex : 0,6 ml /12 heures ou 0,4ml /8heures Réalisation du TCA après la deuxième injection à “ mi-temps ” entre 2 injections (4 ou 6 heures après une injection suivant le schéma thérapeutique)

Utilisation à doses curatives (TVP) HBPM Contre indication en cas d’insuffisance rénale Cl < 30ml/min calculée par la formule de Cockroft HBPM en 1 injection par jour Innohep® 175 U/kg/ 24 h Fraxodi® 175 U/kg/ 24h HBPM en 2 injections par jour Lovenox® 100 U (1mg)/kg/12 h Fragmine® 100 U/kg/12 h Fraxiparine® 85 U/kg/12h Surveillance aXa conseillée 3 à 4 heures après la deuxième injection

Conduite à tenir en cas de surdosage Hémorragie active : Protamine® IV (dose pour dose) Pas d’hémorragie : Toujours vérifier l’absence d’erreur d’administration ou de réalisation du TCA Héparine au PSE : TCA> 150 : Arrêt du PSE pendant quelques heures et reprise à plus faible dose TCA 90 -150 : diminution de la dose Voie SC (Calciparine® ou HBPM) diminution de la dose de l’injection suivante

LES ANTIVITAMINE K Cl. GRANGE

Généralités Inhibent le cycle de régénération de la vitamine K au niveau hépatique Inhibition de la synthèse des facteurs vitamino-K dépendants de la coagulation Prothrombine (II) Proconvertine (VII) Facteur anti hémophilique B (IX) Facteur Stuart (X) Protéine C Protéine S

Généralités Délai d’action retardé Bonne absorption orale Passage transplacentaire Demi-vie d’action et d’élimination variable influençant fortement l’équilibre du traitement

Différentes antivitamines K

Principales interactions médicamenteuses

Interactions alimentaires Aliments riches en vitamine K Choux verts, brocolis, haricots, pissenlits Betteraves, carottes Abats Conseiller d’avoir un régime régulier. La dose d’AVK sera fonction de l’apport alimentaire en vitamine K de chaque patient.

Surveillance du traitement INR : International Normalized Ratio ( ISI TQ Malade TQ Témoin INR = Cible variable selon les indications TVP et EP 2 < INR < 3 FA, IDM, valvulopathie 2 < INR < 3 Prothèse valvulaire mécanique 3 < INR < 4 Pathologie artérielle 2, 5 < INR < 3, 5 Antiphospholipides 2, 5 < INR < 3 , 5

Relais Héparine AVK Le plus précoce possible INR tous les jours ou tous les deux jours selon l’AVK Abaques d’adaptation de dose Arrêt de l’héparine après 2 INR  2 consécutifs à 24 heures d’intervalle

Surveillance du traitement Carnet de surveillance Carte de traitement anticoagulant Faire réaliser dans un LAM un prélèvement pour INR 2 fois par semaine pendant 2 semaines 1 fois par semaine pendant 2 semaines puis 1 fois tous les 15 jours Communiquer les résultats au médecin traitant

Contre indications du traitement AVK Grossesse au cours du premier et du troisième trimestre déconseillé au cour du deuxième trimestre Femme allaitante (sauf Coumadine®) Attention chez le sujet « indiscipliné » Surveillance accrue chez le sujet âgé ou polymédicamenté Faire un INR quelques jours après toute modification thérapeutique

Complications du traitement AVK Hémorragies Nécroses cutanées

Hémorragies sous AVK 5 à 7 % par an environ. Facilitées par un surdosage ou une lésion sous-jacente. Se méfier des interactions médicamenteuses.

Conduite à tenir en cas de surdosage Hémorragie active : PPSB Kaskadil® Pas d’hémorragie : INR  6 : Vitamine K : 1 mg = 1/10e ampoule (10mg) IV en continuant les AVK à plus faible dose INR < 6 : Diminution de la dose suivante Toujours rechercher la cause de la décompensation

Education du patient Primordiale. Partenariat. Carnet de surveillance. Automédication.

Conduite à tenir en cas de chirurgie Chirurgie urgente : Agir comme pour une hémorragie sévère Chirurgie programmée ou non urgente : Arrêt AVK Surveillance quotidienne INR Quand INR < 2 relais par héparine et chirurgie Dès que possible nouveau relais héparine-AVK

Nécroses cutanées Rares Survenant en début de traitement Plus fréquentes avec la Fluindione Favorisées par les déficits sévères en protéine C

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS Cl. GRANGE

Nouveaux anticoagulants Fondaparinux sodique (ARIXTRA®) Xi Mélagatran ( EXANTA®)

Fondaparinux sodique (ARIXTRA®) Inhibiteur spécifique du facteur Xa. Voie sous cutanée. Pas d’activité sur l’agrégation plaquettaire. AMM en prévention de la MTE en chirurgie orthopédique à la dose de 2,5 mg. Pas de modification des test de surveillance classiques de l ’hémostase. Aucun recul actuellement médicament récemment mis sur le marché.

Xi Mélagatran (EXANTA®) Antithrombine direct (anti IIa). Voie sous cutanée et voie orale. Développement pour traitement préventif et curatif. AMM courant 2003.

LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Cl. GRANGE

Généralités Antagonistes des fonctions plaquettaires Rôle fondamental dans la prise en charge de l’athérosclérose Aspirine : inhibition irréversible de la cycloxygénase Ticlopidine TICLID®, Clopidogrel PLAVIX® : inhibition irréversible de l’agrégation induite par ADP Dipyridamole PERSANTINE® PRANDIOL® : inhibition irréversible de la phospho-diestérase Prostacycline et dérivés : Stimulation d’AMP

Indications des anti-agrégants plaquettaires Prévention secondaire des IDM Prévention primaire et secondaire des accidents ischémiques cérébraux avec sténose carotidienne (chirurgie prévention I si sténose > 75 %, prévention II si sténose > 60 %) Athérome quelqu’en soit la localisation dès sa mise en évidence Aspirine : traitement de l’angor instable et de l’IDM à la phase aiguë Ticlopidine : prévention de l’obstruction des stents après angioplastie coronaire

Utilisation pratique des AAP Aspirine active dès 75 mg dose habituelle 250 à 375 mg/j Ticlopidine 1comprimé à 150 mg matin et soir Clopidogrel 1 comprimé à 75 mg par jour Asasantine® : aspirine 25 mg et dipyridamole 200 mg 1 comprimé matin et soir

Complications des anti-agrégants plaquettaires Hémorragies Toxicité gastrique pour l’aspirine Agranulocytose pour la ticlopidine Thrombopénie pour le clopidogrel

Conduite à tenir en cas de chirurgie Durée d’efficacité 10 jours (durée de vie des plaquettes) Chirurgie possible après 5 à 7 jours : 50 à 70 % des plaquettes sont fonctionnelles. En cas de chirurgie urgente hémostase très soigneuse.