Quel type de frottis utiliser ? Quel avenir pour le typage? JL Mergui Hôpital Tenon Paris

Dépistage du cancer du col Situation en France Dépistage : Initiative individuelle Basée sur le frottis : 5 à 6 millions / an Frottis convent. : 80 %. Frottis sus. liq. : 20 % Rythme : tous les 1 à 3 ans, de 20 à 65 ans Taux de couverture estimée : % ---> réel = 60% Fréquence des anomalies cytologiques / an = 3 à 5% ASCUS : 2.5 % = H.SIL : 0.8 % = L.SIL : 1.8 % = K : 0.08 % = Monde = K col / an

Incidence & mortality in France in 2000 (données INVS 2003) Incidence mortality

CIN 3 / CIS ( ) invasive cancer ( ) incidence Pre invasive diseases

les lésions précurseurs: CIN ou Dysplasies…nécessité d un langage commun : Bethesda Frottis normal inflammatoire ou infectieux type dagent Frottis anormal malpighien ASC:atypies des squamous cells: *ASC-US *ASC-H Lésion de bas grade Lésion de haut grade suspicion de cancer Frottis anormal lésion glandulaire: AGC, ACIS Comment annoncer?

Comment annoncer les résultats et expliquer à la patiente,à son entourage: * les lésions précurseurs: CIN ou Dysplasies…nécessité d un langage commun : Bethesda -qu est-ce qu un précurseur ? 3 grades de lésions pré-cancéreuses (CIN I-II-III) filiation incertaine,potentiel évolutif différent durée d évolution est lente (+/- 10 ans) guérison quasi certaine (sans séquelles) évaluation colposcopique & biopsique éviter de parler de cancer (devant une CIN 1 à 25 ans) Comment annoncer?

-quelles sont les causes: # infection à HPV (nécessaire /pas suffisante) # transmission sexuelle (ancienne à l age de ans,puis latence) # examen du (des) partenaire(s): intérêt non scientifiquement démontré pas d influence sur les récidives Comment annoncer?

-quelles sont les conséquences : # thérapeutiques -type du traitement ou choix de la surveillance -conséquences du Tt sur : fertilité, mode d accouchement, sexualité # surveillance prolongée et régulière # psychologiques : (conséquences sur la vie du couple ++++) -portage chronique du virus: impression de « souillure » -« punition » activité sexuelle passée -suspicion sur le partenaire -inhibition ou suspicion du partenaire Comment annoncer?

Histoire des frottis chez les femmes ayant un cancer du col 55 à 65 %55 à 65 % : Nont jamais eu de dépistage ou des frottis trop espacé: compliance 20 à 40 %20 à 40 % : Frottis à un rythme régulier de 1 à 3 ans. sensibilité < 5 %< 5 % : Prise en charge inadéquate après frottis anormal. Non prise en compte des recommandations 1.Enquête Nationale Eurogin 1995, échantillon de gynécologues 2.Sung Hy et al. Cancer, 2000, Shy K et al. Obstet. Gynecol ; 74 (6) 4.Kinney W. et al. Obstet. Gynecol. 2001, 97 (4)

Limites du frottis de dépistage Faux-Faux négatifs : Faux-Faux négatifs : 1.5 à 25 %. Anomalies présentes mais non détectées sur la lame. Vrai-Faux négatifs:Vrai-Faux négatifs: 5 à 20% pas d anomalie présente sur la lame mais lésion présente sur le col Faux positifsFaux positifs : 5 à 10 %. Anomalies « rapportées » sur la lame mais non présentes sur le col. Résultats ambigus Résultats ambigus : 3 à 8 %. Hutchinson ML et al. Am. J. Clin. Path : 101 Fahey MT et al. Am. J. Epidem : 14 Schiffman M. et al. J. Lower Genit. Tract Dis : 2

Limites du frottis de dépistage Taux de faux négatifs 22% 89% sampling error 11% interpretation error Ejersbo D. & al. Ugeskr laeger Jun 2003

Limites du frottis de dépistage: comment les améliorer ? Amélioration de la technique de prélèvement: éviter les cotons montés Amélioration de la technique de recueil: milieu liquide récolte plus de cellules ? Sensibilité dépend de la richesse du prélèvement SS pour LGSIL + >5000 Cell 100% <5000 Cell82,9%p<0.001 Studeman KD & al. Acta Cytol 2003 Jul-Aug

Limites du frottis de dépistage: comment les améliorer ? Amélioration de la technique de prélèvement: éviter les cotons montés Amélioration de la technique de recueil: milieu liquide récolte plus de cellules ? Amélioration de la lecture: spots plus aisés à lire? moins de contamination de la lame? moins de FCV inadéquats? cellules endocervicales ??? Possibilité dadjoindre dautres tests sans reconvocation

Frottis couche mince Année Auteur Nb. Cas ASCUS L.SIL H.SIL 2001 Non publié % +60 % 2000 Weintraub % 3.41 OR 1.86 OR 2000 Monsonego % 50 % 18 % 15 % (ASCUS/L.SIL) 1999 Diaz Rosario % 72 % 103 % 1998 Carpenter % 57 % 26 % 1999 Guidos % 287 % 233 % 1998 Dupres % 43 % 33 % 1998 Papillo % 88 % 55 %

Frottis couche mince Meta-analyse SSSP FC6879 thinprepML7686 Abufala O. gynecol oncol 2003 July

Recommandations pour la pratique de la colposcopie : les différents outils diagnostiques La Colposcopie:examen du col au microscope binoculaire Son objectif: préciser les limites externes et internes de la zone de transformation anormale choisir le lieu de la ou des biopsies poser les indications thérapeutiques

La Biopsie cervicale dirigée doit: -être pratiquée sous contrôle colposcopique -intéresser la zone de jonction -ramener du stroma -être interprétable

Recommandations pour la pratique clinique Bas Grade Bas Grade 2 OPTIONS COLPOSCOPIE IMMEDIATE Frottis de Contrôle après 6 MOIS Anomalie satisfaisante Conisation Biopsie(s) dirigées ouinon 2éme frottis /12 mois Anomalie Surveillance cytologique régulière oui oui non non Haut Grade

Recommandations pour la pratique clinique ASC-US Typage HPV Recherche oncogènes Cytologie à 6 mois Cytologie à 12 mois Cytologie à 24 mois Colposcopie +/- biopsie(s) Colposcopie positif négatif négatif négatif positive ASC-H

Recommandations pour la pratique clinique LG SIL/ FCV bas grade Typage HPV Recherche oncogènes Cytologie à 6 mois Cytologie à 12 mois Cytologie à 24 mois Colposcopie +/- biopsie(s) Colposcopie positif négatif négatif négatif positive

Recommandations pour la pratique clinique LG SIL/ FCV bas grade Colposcopie Satisfaisante et anormale biopsie Satisfaisante et normale Non Satisfaisante Contrôle cyto à 1 an Contrôle sous estrogenes Non Satisfaisante Curetage endocol Typage HPV

Recommandations pour la pratique clinique LG SIL/ FCV bas grade Colposcopie Non Satisfaisante Contrôle sous estrogenes Non Satisfaisante Curetage endocol Typage HPV Conisation diagnostique positif positif Cytologie à 1 an

Frottis cytologique = AGC Colposcopie + Curetage de lendocol négatif Frottis cytologique = AGC/faveur néoplasie ou ACIS Contrôle cytologique à 6 mois + recherche HPV HR ??? positif Conisation + curetage endocol et endomètre Penser à vérifier endomètre et annexes Si positif Recommandations pour la pratique clinique: CAT devant un Frottis évocateur d une lésion glandulaire

Test HPV: quelles indications? *Triage (sélection) des anomalies cytologiques mineures -Comment envisager l attitude clinique ? *Aide à la décision thérapeutique: -traitement des CIN1? *Aide à la surveillance post-opératoire *Dépistage primaire: adapter le rythme des FCV, diminuer les faux négatifs ???

Typage HPV Quelles sont les méthodes disponibles en routine ? Hybrid capture II (HCII) PCR La méthode influence telle le résultat ? N=596 PCR+25,1% HCII+22,7% Muller & Al. Cancer Epidemiol biomark Prev. 2001

Clavel C. Gynécologie pratique, 2003 Prévalence des infections HPV HR en fonction de lâge 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% <20 n = n = n = n = n = n = ,8% 22,8% 16,6% 11,1% 10,2% HPV HR détecté par HC ® 2 8,5% Tranche dâge ans la plus touchée Étude de suivie réalisée sur une population ville et hôpital (Reims) femmes de 15 à 72 ans (âge moyen de 37 ans) sans ATCD cervicaux venant pour un dépistage de routine tous les 2 ou 3 ans Suivi par cytologie conventionnelle ou liquide + test HPV (HC ® 2) Objectif : détection dune lésion de haut grade en dépistage de masse combiné

Prévalence dans la pop. générale CONSOMATION TABAC %HPV HR < 5 cig./j cig./j cig/j.20 > 20 cig./j.23.2

Test HPV Aucune Indication retenue devant: FCV ASC-H FCV évocateurs de lésion de haut grade HG SIL FCV en faveur dune lésion de bas grade LG SIL dans tous ces cas: indication à un bilan colposcopique

SensibilitéSpécificitéValeur prédictive positive Valeur prédictive négative HPV DNA84,4% 72,9%30,1%98,5% Test HPV HC ® 294,8%67,3%26,4%99% Cyto ASC-US81,8%57,6%11,8%96,7% Cyto BG45,7%89,1%23,2%95,8% Arbyn M. JNCI 2004 Piste décisionnelle : Test HPV vs cytologie Méta-analyse de Arbyn réalisée en 2004 évaluant la précision des tests HPV en tant qualternative des examens cytologiques répétés chez des femmes porteuses dun frottis équivoque Prise en charge des ASC-US

Test HPV Triage (sélection) des anomalies cytologiques mineures ASC-US test HPV reflex sélectionner les patientes à risque(50-60%) forte VPN(99%) mais formation correcte des médecins information adaptée des patientes faible VPP(26%) ---- HPV hr+ sans lésion colpo

Prise en charge Diagnostique devant un FCV de Bas grade Bilan colposcopique immédiat meilleure sensibilité pas de perdu de vue Problèmes de prise en charge surveillance ou TT des CIN 1? quid si JSC non vue?

Stratégie thérapeutique devant une CIN 1 2 attitudes sopposent actuellement : – Traitement destructeur immédiat (peu de défenseurs) – Suivi & TT en cas de persistance Éléments à prendre en compte : –Seul 1 % des CIN 1 vont aboutir à un cancer ; la majorité (entre 75 et 81 %) vont régresser dans les 2 ans –Fréquence de la guérison semble dépendre de lâge et diminuer après 40 ans –Compliance de la patiente dans loption du suivi 1. Ostor AG. Int J Gynecol Pathol Lee SSN. Int J Gynecol Obstet Falls RK. Am J Obstet Gynecol 1999

Méthodologie : Suivi, prospectif sur 2 ans de 1539 patientes avec un frottis BG ou ASC-US dont la colposcopie initiale a éliminé un CIN2-3, destiné à évaluer la sensibilité de différentes stratégies de suivi post-colposcopique Résultats/conclusion : Si on décide de ne pas traiter: –Le test le plus efficace pour identifier les femmes qui vont developper une HGSIL après colposcopie initiale pour frottis de BG CIN 1, est le test HPV seul à 12 mois »sensibilité à 92,2 % avec 55 % de colposcopie –La cytologie semestrielle (seuil = ASC) » sensibilité à 88 % avec 63,6 % de colposcopie Guido R. Am J Obstet Gynecol Eléments danalyse : Guido/ALTS study

Typage HPV *Triage (sélection) des anomalies cytologiques mineures -Comment envisager l attitude clinique ? *Aide à la décision thérapeutique: -traitement des CIN1 *Aide à la surveillance post-opératoire *Dépistage primaire: adapter le rythme des FCV, diminuer les faux négatifs???

Meta- analyse sur 20 études recherche HPV hr NPV Typage HPV hr98 Berges histo91 FCV93 SSSPPPVNPV FCV + HPVhr Zielinski GD & Col. Obstet gynecol surv. Jul 2004

Typage HPV *Triage (sélection) des anomalies cytologiques mineures -Comment envisager l attitude clinique ? *Aide à la décision thérapeutique: -traitement des CIN1 *Aide à la surveillance post-opératoire *Dépistage primaire: adapter le rythme des FCV, diminuer les faux négatifs???

Détection de CIN 2-3 et cancers par le Test HPV 93% 63%

Typage HPV dans le dépistage primaire FCV + typage HPV FCV - & HPV -FCV + & HPV +FCV- & HPV+ Cytologie espacée 5anscytologie rapprochée +/- colposcopie???? colposcopie

Test HPV dans le dépistage primaire Test HPV HPV -HPV + HPV -HPV + Pas de Cytologie Frottis cytologique FCV positif FCV Négatif Colposcopie contrôle HPV

Typage HPV en pratique clinique Indications principales: -triage ou sélection des FCV type ASC-US (selection des 30% positifs pour colpo) -anomalies mineures avec colposcopie non satisfaisante -AGUS à colposcopie normale -Surveillance post-op Dépistage primaire??? ( rôle dans le futur notamment après vaccination) Mauvaises indications: -ASC-H -Lésions de bas grade -Lésions de haut grade