« Rappels » d’endocrinologie de la reproduction N Chabbert-Buffet DES de Gynécologie-Obstétrique 24/09/2012

Principaux acteurs de l’axe gonadotrope chez la femme? But :Avoir entendu parler (pour la culture et faciliter les lectures) des strctures des différents protagonistes du genre de récepteurs avec lesquels ils interfèrent, de ce qu’on peut doser ou pas et quand

GnRH hypothalamus http://www.wisc.edu/ansci_repro/lec/lec_11/lec11fig.html#figure%205

Hypothalamo-pituitary-ovarian axis GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary 4

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La GnRH est un décapeptide 6

GnRH Sécrétion pulsatile /90 min en phase folliculaire (évaluée sur la pulsatilité de la LH, FSH demie vie trop longue ne « pulse » pas correctement…) ralentit à 180 et jusquà un pulse par 4 à 6h en fin de phase luteale Modulation complexe localement et par voie générale via les stéroïdes ovariens .

Les neurones à GnRH sont connectés à d’ autres neurones localement producteurs de neuropeptides, d’opioides… 8

Application clinique Les toxicomanes sont en aménorrhée car les opiodes agissent localement sur la sécrétion de GnRH Cf dias suivantes elles ont aussi souvent un IMC très faible …

Régulation de la GnRH par le tissu adipeux Leptine produite par le tissu adipeux agit au niveau hypothalamique via Kiss/GPR54 = intégration des informations nutritionnelles Roa, Tena Sempere 2007

Kiss et son récepetur GPR 54 sont impliqués dans le démarrage de la puberté (lorsque la masse grasse est suffisante) et dans le maintien des cycles tant que IMC suffisant Roa, Tena Sempere 2007

Application clinique Retard pubertaire si maigreur, Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle nutritionnelle/anorexie mentale Mutations de Kiss ou de GPR54 décrites dans des cas de puberté précoce (mutation activatrice) ou retardée (mutation inactivatrice) .

gene expression & secretion GnRH agit sur les cellules gonadotropes de l’hypophyse (production de LH et de FSH) via un réceptur couplé aux prot G 6 1 2 3 5 4 7 a b g G protein GnRH GnRH receptor pituitary cell membrane PLC PKC DAG Ca++ ER IP3 MEK ERK Raf-1 PLA2 LH/FSH gene expression & secretion PIP2 13

Glycoprotein hormone family Les gonadotrophines FSH et LH Glycoprotein hormone family 14

Hypothalamo-pituitary-ovarian axis GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary 15

Mécanisme d’action des gonadotrophines: Récep teurs couplés aux prot G très proches en structure /CG Receptor 16

Applications En début de grossesse hCG agit sur le récepteur TSH car hCG TSH et les récepteurs se ressemblent) et que les taux d’hCG sont très hauts) : TSH basse en physiologie au premier trimestre, parfois exacerbation du phénomène et hyper émésis gravidarum.

Cibles ovariennes des gonadotrophines : « 2 cellules 2 gonadotrophines » 18

rétrocontrole 1 stéroides GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary 19

Les stéroides sexuels sont dérivés du cholesterol ils sont lipophiles

Les stéroïdes agissent via un récepteur nucléaire qui est un activateur de la transcription (effets génomiques) Gène cible P C N Effet biologique 21 21

Récepteurs des stéroïdes structure primaire commune 56 933 63 165 LBD AF1 ID DBD Domaine de liaison du ligand (LBD) Domaine de liaison à l’ADN(DBD) structure en doigt de Zinc A I V L C N G T R Y S H Z n D K E F M Q P acide aminé 595

Les récepteurs recrutent des corégulateurs qui modulent leurs effets, également modulés par d’autres modifications post traductionnelles Interactions avec d’autres voies de signalisation cAMP Trafic Nucléocytoplasmique de PR et des corégulateurs Modifications post traductionnelles de PR et des coregulateurs : phosphorylation acétylation sumoylation , ubiquitination PRE Activation de la transcription Agoniste Coactivateurs PR RNA pol 2 SRC1, SRC2, SRC3 Pas d’activation de la transcription Corépresseurs Antagoniste NCoR, SMRT, RIP140

Les récepteurs interagissent avec d’autres voies de signalisation Figure 2: Steroid hormone receptor signalling.Steroid Hormone Receptors (SHR) act as hormone dependent nuclear transcription factors. Upon entering the cell by passive diffusion, the hormone (H) binds the receptor, which is subsequently released from heat shock proteins, and translocates to the nucleus. There, the receptor dimerizes, binds specific sequences in the DNA, called Hormone Responsive Elements or HREs, and recruits a number of coregulators that facilitate gene transcription. This latter step can be modulated by 24

Rétrocontrole 2 peptides GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary 25

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Model of activin signaling in the pituitary Le système activin inhibine interagit via des recepteurs de type thyrosinekinase membranaires Model of activin signaling in the pituitary 27

Exploration de l’axe gonadotrope chez l a femme Si réglée : à J3 (J2-J4) Si en aménorrhée : n’importe quand , après 6 sem d’aménorrhée et après avoir éliminé une grossesse

En pratique : chez la femme en aménorrhée FSH E2 Ins ovarienne haute basse SOPK Normal Ce ne sont pas des critères diagnostiques Deficit Hypothalamo hypophysaire Non élévée bas Hyperprolactinémie Non élevée voire basse 29

Bilan sous pilule ? E2 = bas (ethynil estradiol non dosé) FSH= bas CFA= normal AMH= normale Idem si hyperporlactinémie ou déficit gonadotrope hypothalamique fonctionnel

Bilan sous analogues de la GNRH E2 bas FSH bas AMH normale jusqu'à 6 mois puis basse si on poursuivait CFA idem

Bilan en cours de grossesse ? E2 très élevé FSH basse AMH normale CFA normal

Insuffisance ovarienne FSh élévée E2 bas AMH basse CFA bas

SOPK E2 normal / haut FSH normale AMH élevée CFA élevé

Chez l’homme 35

Chez l’homme Testo Brain Ovary INH B Sertoli Leydig Pituitary LH FSH GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary Testo INH B Sertoli Leydig LH FSH 36

Chez l’homme Hypogonadisme : partiel ou complet Baisse de l’andrisme Altération de la spermatogénèse Exploration hormonale FSH LH InhB testo testiculaire Hypothalamo hypophysaire

La Prolactine Produite par ? les cellules lactotropes de l’antehypophyse Contrôle ? négatif par la dopamine d’origine hypothalamique Structure et récepteur ? Peptide Monomère de 23 kD env 50% homologie structure avec GH, Récepteur Membranaire tyrKinase

La Prolactine Sécrétion physiologique ? Grossesse Stress, estrogènes Pourquoi la montée laiteuse ne survient elle qu’en post partum? Progestérone effet antagoniste sur la fonction lactogène mammaire Niveaux de PRL pendant la lactation ? PRL constamment élévée au début puis uniquement par pics au cours des têtées