Anovulation : Quel bilan ? Quels tests ? Pr Sophie Christin-Maitre Service d’Endocrinologie Hôpital Saint-Antoine, Paris

Etiologies des anovulations : Origine hypothalamo-hypophysaire Origine ovarienne Autre origine : surrénalienne

-Syndrome des ovaires micropolykystiques Origine hypothalamo-hypophysaire : Hypogonadisme hypogonadotrophique congénital avec ou sans anosmie -Hypogonadisme d’origine nutritionnelle -Etiologie tumorale : craniopharyngiome, adénomes -Etiologie post chirurgicale, postradiothérapie -Syndrome de Sheehan, hypophysite Origine ovarienne : -Syndrome des ovaires micropolykystiques -Insuffisance ovarienne prématurée -Tumeurs ovariennes Origine surrénalienne : -Hyperplasie congénitale des surrénales

Circonstances de diagnostic de l’anovulation Troubles des règles : oligoménorrhée, aménorrhée Hirsutisme, acné Infertilité

Infertilité 1 couple sur 6 va consulter pour une infertilité au cours de sa vie L’anovulation représente environ 25% des étiologies d’infertilité Le syndrome des ovaires micropolykystiques = étiologie la plus fréquente

The Rotterdam EHSRE/ASRM PCOS Consensus workshop Group Fertil Steril 81: 19-25, 2004

Bilan clinique de l’anovulation : Âge Variations de poids? Sélection alimentaire? Activité sportive > 6 heures / semaine ? Anosmie ou hyposmie? ATCD familiaux de troubles des règles? Ancienneté des troubles des règles ? depuis la puberté? ATCD accouchement hémorragique ?

Bilan clinique de l’anovulation : IMC++ Galactorrhée? Présence d’acné? D’hirsutisme?

Acanthosis Nigricans = signe d’insulinorésistance

Prise médicamenteuse? Dépakine® ou valproate de Na ? => SOPK Traitements hyperprolactinémiants? neuroleptiques, antidépresseurs, antihypertenseurs, antiémétiques, Traitement par Dépakine® ou valproate de Na ? => SOPK

Quel bilan biologique ?

Si aménorrhée, bilan dès que possible : hCG FSH Prolactine Testostérone 17 OH progestérone Test à la progestérone ou dosage d’E2

Si règles, bilan entre J2 et J4 du cycle ou après 6 semaines sans règles FSH Prolactine Testostérone 17 OH progestérone

FSH ET LH

L’hormone lutéinisante Sous-unité  1 52 78 92 N Sous-unité  1 30 115

FSH et LH Dosage sans horaire particulier Faire attention aux standards utilisés pour les normes +++ Pas de norme vers le bas ++ FSH > 20 mUI/ml = insuffisance ovarienne sauf prélèvement au pic ovulatoire

En cas de SOPK : LH élevée dans 60% des cas : non utile pour le diagnostic utile comme référence avant traitement de stimulation LH/FSH >2 dans 90% des cas :

En cas d’atteinte hypothalamique : FSH < 10 mUI/ml FSH >> LH LH effondrée, souvent inférieure à 1 mUI/ml

Dosage de FSH : reflet de la réserve ovarienne MAIS attention à l’âge…

Dosage de FSH lors de tests : pas plus fiables que FSH de base Test au citrate de clomiphène : mesure de FSH avant et après CC Test EFORT : 300 UI de FSH IM à J3, dosage de FSH et d’estradiol de base et 24 heures plus tard.

Dosage de FSH en association avec E2: Association FSH élevée et E2 élevée à J3 du cycle => Signe de Faible réserve ovarienne

Autres marqueurs de la réserve ovarienne

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

AMH +++ Hormone antimullérienne ou MIS produite par les cellules de la granulosa des follicules préantraux et antraux précoces Membre de la famille du TGF

Le rôle de l’AMH

Pigny P, J Clin Endocrinol Metab 2004; 88: 5957

Normalisation du taux d’AMH parallèle à la perte de poids chez femmes avec SOPK en surpoids Moran et al JCEM 2007; 92: 3796

Pas de remboursement de l’AMH Environ 30 à 40 euros

ESTRADIOL

Estradiol Attention aux valeurs basses à cause du seuil de sensibilité pmol/l : 3,467 = pg/ml Préférer le test aux progestatifs +++

Test aux progestatifs 10 jours de progestatifs : Duphaston® 2/j, Utrogestan ® 200 mg 1/j, Lutéran ® 10 mg 1/j, Lutényl ® 1/j si règles 3 à 4 jours après l’arrêt test positif signe d’une sécrétion estrogénique endogène

TEST A LA GnRH

Test à la GnRH 100 µg IV direct de GnRH dosages de LH et de FSH T -15, T0, T15, T60, T90, T120 minutes réponse normale : x 2 - x 5 des taux de base

Test à la GnRH . PAS D’INDICATION POUR LE DIAGNOSTIC DE SOPK

Test à la GnRH PAS D ’INDICATION DANS LE BILAN ETIOLOGIQUE DE L ’HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPHIQUE entre une atteinte hypophysaire et une atteinte hypothalamique

PROLACTINE

PROLACTINES Prolactine monomérique de 23kD non glycosylée : 76-84% 2 formes de PRL glycosylées 25 kD « Big » prolactine 50-60 kD : formes dimériques et trimériques de PRL glycosylée: 0-22% « Big-big » PRL > 100 kD : PRL glycosylée couplée à une immunoglobuline

CYCLE NYCTHEMERAL DE LA PROLACTINE

Pas de nécessité de test de stimulation de la prolactine

Dosages de Prolactine Smith, J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5410

SI PROLACTINE > 50 ng/ml Médicaments ? TSH ? Fonction rénale ? ELIMINER UN ADENOME A PROLACTINE par une IRM hypothalamo-hypophysaire

Le dosage de prolactine ? Si vraie hyperprolactinémie > 50 ng/ml => IRM hypophysaire Association fréquente entre SOPK et microadénome à prolactine +++ 47

TESTOSTERONE

Coordonné D Dewailly, J Young M Pugeat, A Bachelot, S Christin-Maitre Consensus de la Société Française d’Endocrinologie sur les hyperandrogénies Coordonné D Dewailly, J Young M Pugeat, A Bachelot, S Christin-Maitre 49

Libre 2% 68% 30% SHBG SHBG SHBG hyperthyroïdie tt estrogènes cirrhose Albumine 30% SHBG SHBG SHBG hyperthyroïdie tt estrogènes cirrhose hypothyroïdie obésité GH aldactone, danazol..

Testostérone totale Éliminer une tumeur ++ > 2DS au-dessus de la normale, classiquement 1,2 ng/ml Éliminer une tumeur ++ Rapidité d ’évolution clinique ? delta 4 >>> testostérone = origine surrénalienne

Tumeur surrénalienne (SDHA) +++ si testostérone > 2DS au-dessus de la normale, classiquement 1,2 ng/ml Hyperthécose Tumeur ovarienne Tumeur surrénalienne (SDHA) Syndrome de Cushing (cortisol libre urinaire / 24 heures) 52

Pas de dosage systématique de SDHA devant une hyperandrogénie SDHA élevé dans le corticosurrénalome

+++ si testostérone > 1,2 ng/ml Hyperthécose Tumeur ovarienne Tumeur surrénalienne (SDHA) Syndrome de Cushing (cortisol libre urinaire / 24 heures)

Eliminer un syndrome de Cushing cortisol libre urinaire / 24 heures freinage minute : 2 cps de Dexaméthasone à 0,5 mg à minuit et dosage de cortisol plasmatique à 8 heures, le lendemain Si Freinage négatif = cortisol > 50 nmol/L => freinage faible 55

Testostérone totale élevée Dans certains cas : Nécessité d’un cathétérisme des veines ovariennes et surrénaliennes pour localiser l’origine de la sécrétion androgénique

Les dosages d’androgènes = testostérone totale Testostérone libre dosage peu fiable en routine en dehors de la méthode de référence : dialyse à l’équilibre . SHBG diminuée lors d’obésité ou d’hyperinsulinisme Index de testostérone libre : T/SHBG x 100 57

Devant une hyperandrogénie toujours éliminer un bloc en 21 hydroxylase à révélation tardive

DEFICIT EN CYP21B2

Dosage de la 17 hydroxyprogestérone TOUJOURS EN PHASE FOLLICULAIRE

Pas de bloc si 17 OHP de base <2 ng/ml Bloc si 17 OHP > 10 ng/ml Dosage de la 17 hydroxyprogestérone TOUJOURS EN PHASE FOLLICULAIRE Pas de bloc si 17 OHP de base <2 ng/ml Bloc si 17 OHP > 10 ng/ml

Dosage de la 17 hydroxyprogestérone sous synacthène ordinaire TOUJOURS EN PHASE FOLLICULAIRE 250µg de Synacthène IV ou IM dosage de la 17 OHP T0 et T60 minutes ou du 11 désoxycortisol

Bloc si 17 OHP sous synacthène > 10ng/ml

Pathologie autosomique Analyse moléculaire Pathologie autosomique récessive

Le bloc en 21 hydroxylase Pourquoi y penser ? Nécessité de dépistage du conjoint car risque de transmission d’une forme sévère ++ Traitement d’induction de l’ovulation : hydrocortisone en 1ère intention Enquête familiale ++ 65

Autres examens . Echographie pelvienne ++++ Si possible par voie vaginale : Taille des ovaires Nombre de follicules Epaisseur de l’endomètre

ECHOGRAPHIE Augmentation de la taille des ovaires > 3,5 cm Multitude de follicules immatures <10mm Stroma hypervascularisé Épaisseur de l’endomètre

Critères échographiques du SOPK Présence de 12 follicules ou plus de 2-9 mm dans chaque ovaire Ou augmentation de volume de l’ovaire > 10 ml The Rotterdam EHSRE/ASRM PCOS Consensus workshop Group Fertil Steril 81: 19-25, 2004

Critères échographiques de la réserve ovarienne Nombre de follicules entre 2 et 5 mm de diamètre à J2 ou J3 du cycle ++ = comptage folliculaire Baisse de réserve si nombre de follicules inférieur à 6

Autres examens Courbe de température ? ? Dosage de la progestérone en phase lutéale Normale post ovulation > 30 nmol/l

Autres examens Biopsie de l’endomètre ?

Dans le bilan de l’anovulation, En cas de SOPK, penser au syndrome métabolique .. Mesurer la glycémie ++

Bilan métabolique risque de diabète de type 2 : x 3 à 5 (glycémie à jeûn > 1,26 g/l ou 7 mmol/l) 40% des SOPK auront au moins une intolérance aux hydrates de carbone

Rechercher le syndrome métabolique 80 cm Fertil Steril 81: 19-25, 2004

Rechercher le syndrome métabolique 80 cm AU MOINS 3 DES 5 CRITERES

Examens biologiques non nécessaires Hyperglycémie provoquée orale Insulinémie car glycémie fiable pas de corrélation avec la réponse aux traitements par les traitements insulinosensibilisateurs

CONCLUSIONS FSH et E2 à J3 = réserve ovarienne AMH 2. Prolactine : attention au dosage 3. Testostérone totale 4. Si T > 1,2 ng/ml tumeur ? 5. 17OHP pour bloc en 21OH 6. Echographie pelvienne +++ 7. Pas de test à la GnRH

Syndrome des ovaires polykystiques CONCLUSIONS Le diagnostic le plus probable devant une anovulation = Syndrome des ovaires polykystiques