Bon usage des glycopeptides Nathalie Roch Service de Maladies Infectieuses CHU de Grenoble DIU Grenoble Février 2007

Historique 1954 Mac Cornick isolement de la vancomycine Amycolatopsis orientalis 1956 Efficacité sur les staphylocoques péni G R 1960 Commercialisation Effets indésirables ++ // impuretés contenues dans la présentation Nouvelles molécules anti staphylococciques péni G R Marginalisation de la vancomycine 1980 Émergence SAMR HPLC Antibiotique majeur pour ttt des infections à SAMR 1978 Isolement teicoplanine Actinoplanes teichomycetus 1988 Commercialisation de la teicoplanine Meilleure tolérance?

BON USAGE DES GLYCOPEPTIDES Pourquoi? Commission des Anti-Infectieux ATB-PRO-005 BON USAGE DES GLYCOPEPTIDES Date de diffusion : Version : 1 du 26/11/2005 Nombre de pages : 4 Rédigé par : P PAVESE Vérifié par : Commission des anti-infectieux Approuvé par : Commission des anti-infectieux EVALUATION des PRATIQUES Résultats

Pertinence de la prescription des glycopeptides Indication de glycopeptides confirmée : 77% Meilleure pour vancomycine que pour teicoplanine (84% vs 63%)

Pertinence de la prescription des glycopeptides Règles de prescription Dose de charge 41% Dosage plasmatique 40% Taux plasmatique efficace 31% Des efforts à faire!

Intérêts? Économique Ecologique Thérapeutique

Intérêt économique Politique de maîtrise des dépenses de santé Maîtrise des dépenses en anti infectieux Maîtrise de la consommation en glycopeptides Vancomycine moins chère que teicoplanine Formation médicale continue Bonnes pratiques Commission des Anti Infectieux ++++

Intérêt écologique Utilisation des glycopeptides  impact sur l’écologie microbienne Sélection de mutants de sensibilité diminuée ou résistants aux glycopeptides Ex. VRE Entérocoque résistant à la vancomycine Staphylocoque coagulase négative de sensibilité diminuée aux glycopeptides VISA Staphylococcus aureus de sensibilité diminuée à la vancomycine VRSA Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine

Intérêt écologique Risque de problème de santé publique en milieu hospitalier à l’avenir Comment traiter ce type d’infection? Comment les prévenir? Développement de nouvelles molécules Pour pouvoir traiter ce type d’infection Pour envisager d’autres traitements actifs sur le SAMR Afin de limiter l’usage des glycopeptides Et de diminuer la pression de sélection antibiotique

Alternatives à la vancomycine Efficacité équivalente dans les infections à S. aureus Pneumopathies nosocomiales. Infections peau et tissus mous (sauf IOA car pas de données suffisantes) Quinupristine-dalfopristine Synercid® Synergistines Streptogramines A et B Activité erm gène indépendante Actif sur MLSB+ (≈ 100% SAMR hospitaliers) mais bactéricidie - ↑ que sur MLSB- 7,5 mg/kg/8heures (poso↑) + ß-lactamines = ↑ activité sur SAMR Thrombose au site d’injection  VVC In vitro Synergie 0 avec glycopeptides Synergie + avec ß-lactamines, RP, FQ Linezolide Zyvoxid® Oxazolidinones Pas de R croisée avec les autres inhibiteurs de la synthèse protéique Actifs sur les cocci G+ R Bactériostatique  à éviter dans les infections sévères, telles que les EI IV = PO Effets secondaires Hématotoxicité Neuropathie Acidose métabolique Action / ribosome Déjà des cas décrits de sélection de mutants R sous ttt…

Infections des tissus mous Autres Lipopeptide cyclique anionique Synthèse peptidoglycane T1/2 = 8h Toxicité osseuse et musculaire Actif sur SAMR IV 1 x / jour FDA Infections des tissus mous Daptomycine

Nouveaux glycopeptides Lipoglycopeptide 1 x / semaine 1 g J1 500 mg J8 Infections de la peau et des tissus mous Efficacité équivalente au linezolide Dalbavancine

Intérêt écologique Prévention des infections à mutants de sensibilité diminuée ou résistants aux glycopeptides Isolement des patients porteurs Mécanisme de résistance = mécanisme acquis par transmission croisée des gènes de résistances intra espèces et inter espèces Précautions standards +++ Diminution de la pression de sélection Connaissance des règles de prescription d’un glycopeptide Connaissance des indications (et des non-indications), de la pharmacocinétique et de la pharmocodynamie de ces molécules = bon usage de l’antibiotique FMC +++

Intérêt thérapeutique Bon usage des glycopeptides Connaissances Des indications Des non-indications ++ Des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Des effets secondaires Optimisation du traitement anti infectieux +++ Meilleure prise en charge de l’infection Meilleure prise en charge du patient

Exemple Critères de choix d’un antistaphylococcique Site infecté Endovasculaire Matériel étranger Méninges Os CMI Bactéricidie Inoculum Diffusion Tissulaire Intracellulaire Infection Antibiotique Méti-S / méti-R Biodisponibilité orale Antibiothérapie Espèce de staphylocoque S. aureus SCN Risque de sélection de mutants R FQ Fosfomycine Acide fucidique Rifampicine Patient Terrain Allergie Hépatite Insuffisance rénale Atteinte hématologique Compliance -Adhérence -Observance -Suivi

Connaissances requises pour un bon usage des glycopeptides Structure Mécanisme d’action Pharmacocinétique Effets indésirables Résistances Associations Spectre d’activité Indications Posologie et mode d’administration

Structure Volumineuses molécules Paroi des bactéries Gram - Volumineuses molécules Haut poids moléculaire Vancomycine 1450 daltons Teicoplanine 1890 daltons Inactivité sur les G- porines –  peptidoglycane - Structure tridimensionnelle en forme de poche  rigidité ++ Solubilité Vancomycine hydrosoluble Teicoplanine hydro et liposoluble  Meilleure pénétration tissulaire ++

Structure Volumineuses molécules Haut poids moléculaire Vancomycine 1450 daltons Teicoplanine 1890 daltons Inactivité sur les G- porines –  peptidoglycane - Structure tridimensionnelle en forme de poche  rigidité ++ Solubilité Vancomycine hydrosoluble Teicoplanine hydro et liposoluble  Meilleure pénétration tissulaire ++

Mécanisme d’action 3 mécanismes d’action différents Mécanisme principal Inhibition de la synthèse du peptidoglycane 2 autres mécanismes décrits pour la vancomycine Inhibition de la synthèse d’ARN Altération de la perméabilité membranaire Bactéricidie Lente 24-48h Temps dépendante CMI 0,5-4 mg/l

Disacharride-pentapeptide Dipeptide DD-carboxypeptidase

Spectre d’activité : Gram +

Pharmacocinétique Glycopeptides PO pas d’absorption Élimination par filtration glomérulaire Adaptation à la fonction rénale Teicoplanine serait moins néphrotoxique Éviter association avec néphrotoxiques Surveillance rein ++ et taux ++ Fixation protéique Vancomycine 50% Teicoplanine 90% ! Hypoalbuminémie Surveillance taux ++

Pharmacocinétique Demi-vie Biodisponibilité teicoplanine IM = 90% Vancomycine 6 h (3-12h) + courte NN, NRS, vieillards, obèse + longue, avec volume de distribution + élevé patients de réanimation Pouvoir bactéricide du sérum reste plus longtemps élevé sur 24 h avec la perfusion IV continue Surveillance taux ++ Intérêt ++ de la perfusion IV continue dans certaines indications (type d’infection à traiter, type de patients) Teicoplanine > 20h (70-100h) Intérêt en ambulatoire ++ Biodisponibilité teicoplanine IM = 90%

Pharmacocinétique Diffusion Excellente LCR Tissu cardiaque Pulmonaire Digestif Sinus LCR Vancomycine +++ Dose dépendante Fonction du degré d’inflammation des méninges Posologies élevées Surveillance des taux sang + LCR Intérêt de la perfusion de vancomycine IV en continue

SCN –MR  vanco EI streptocoques  teico

INDICATIONS des GLYCOPEPTIDES Infection à staphylocoques   Une alternative thérapeutique si allergie aux bétalactamines Ou si staphylococcus aureus ou coagulase négative résistant à méticilline Infection à streptocoques Une alternative thérapeutique si allergie aux béta-lactamines Ou si entérocoque, pneumocoque ou autre streptocoque résistant à pénicilline Ou si méningite à pneumocoque grave ou dans un contexte de risque de sensibilité diminuée à la pénicilline

INDICATIONS Agranulocytose fébrile : si forte suspicion d’infection à staphylocoque ou à J3 d’un échec de traitement par béta-lactamines + aminosides Endocardite infectieuse : en cas d’allergie aux béta-lactamines ou si germe résistant Prophylaxie de l’endocardite infectieuse : en cas d’allergie aux béta-lactamines Prophylaxie des infections post-opératoires à bactéries gram+ : en cas d’allergie aux béta-lactamines , Uniquement pour chirurgie orthopédique, cardiaque et vasculaire, en neurochirurgie et/ou, colonisation à SARM Colite pseudo-membraneuse : en cas d’inefficacité du métronidazole uniquement, par voie orale sur avis spécialisé Traitement local des infections de cathéters : cathéter de dialyse péritonéale, d’hémodialyse, de chambre implantable

Antibiotiques actifs sur le SAMS En première intention Sauf contre-indication Pénicilline antistaphylococcique + gentamicine

Effets indésirables Phlébite au niveau du site d’injection Vancomycine 13%  discuter VVC Réactions anaphylactoides Red man syndrome Érythème cou, partie supérieure du tronc Angoisse, prurit Surtout avec la vancomycine Néphrotoxicité Surtout si traitement prolongé Serait moindre avec la teicoplanine Avec la vancomycine, toxicité rénale surtout si associée aux aminosides Ototoxicité réversible Concentration dépendante, rare si taux < 30 mg/l Neutropénie réversible Surtout avec la vancomycine, 2%

Résistances Peu de résistances se sont développées après 40 ans d’utilisation Oui.. mais elles existent! Décrites d’abord in vitro Chez des entérocoques Et ensuite chez des staphylocoques Mécanismes très élaborés qui diffèrent d’une espèce à l’autre Puis description de cas d’infections Problème de santé publique en médecine hospitalière Surtout pour les entérocoques Compréhension de la résistance Compréhension des règles de prescription des glycopeptides

Valeurs critiques Identiques pour vancomycine teicoplanine CMI ≤ 4 mg/l S CMI > 4 et ≤ 16 mg/l I CMI ≥ 32 mg/l R

Résistance chez les entérocoques

Résistance chez les staphylocoques VISA S. aureus intermédiaire à la vancomycine CMI vancomycine 8-32 mg/l 1997 Modification de la cible Mutation chromosomique au niveau des gènes de construction du peptidoglycane Augmentation de la synthèse de PLP2 et de précurseurs monomériques de la muréine Diminution de la réticulation du peptidoglycane Nombre élevé de précurseurs D-ala-D-ala en liberté dans le peptidoglycane = leurres pour les glycopeptides, trappés avant d’atteindre leur cible Expression d’une protéine cytoplasmique ou membranaire de 35 kDa Bas niveau de résistance Résistance hétérogène difficulté à la mettre en évidence  collaboration microbiologiste++ Cause d’échec de traitement

Disacharride-pentapeptide Dipeptide DD-carboxypeptidase

Résistance chez les staphylocoques VRSA S. aureus résistant à la vancomycine CMI vanco > 32 mg/l 2002 Modification de la cible: D-ala-D-lactate => ↓ affinité glycopeptides Gènes Tn1546 // phénotype de R vanA ++++ Tn1547 // phénotype de R vanH Support chromosomique Transmissibilité / transposons (élément mobiles) Profil vanA chez Enterococcus (faecium +++) Risque de transmission de vanA Enterococcus  Staphylococcus Pression antibiotique = utilisation des glycopeptides Eviter de sélectionner des mutants I/R vanco Chez Staphylococcus et Enterococcus ++

Résistance chez les staphylocoques Pour les staphylocoques coagulase négative Résistance décrite avant la résistance chez S. aureus S. épidermidis et S. haemolyticus 1987 Possibilité de diminution de sensibilité ou de résistance à la teicoplanine avec une sensibilité conservée à la vancomycine Vanco S et teico I/R Vanco S, mais CMI tout de même plus élevée que si la souche était teico S En cas de suspiçion de sepsis à SCN méti-R prescription en première intention de vancomycine en attendant l’antibiogramme et la sensibilité aux glycopeptides Pour obtenir des taux vanco >>> CMI Posologies adaptées ++ Surveillance des taux ++

Prévention de la résistance Antibiotique Risque de sélection de mutants R Efficacité MPC Concentration qui Prévient la sélection de Mutants R In situ 2 à 4 x la CMI Pic = 8 x CMI AUC > 100 Antibiothérapie = posologie +++

POSOLOGIES PSE/IV Bolus IV de 1 g en 1 perfusion de 1 heure Vancomycine-VANCOCINE® PSE/IV Bolus IV de 1 g en 1 perfusion de 1 heure Puis 1 à 4 g/j à adapter en fonction des taux sériques Dose habituelle : 30 mg/kg/j Méningite : 40 à 60 mg/kg/j IV discontinu 1g en perfusion lente (30mn) toutes les 12 h à adapter en fonction des taux sériques : au maximum 4g/j En cas d’insuffisance rénale 500 mg IVL puis on réalisera une 2° injection en fonction des taux sériques Chez l’enfant 40 mg/kg/j en 3 injections à adapter en fonction des taux sériques 

POSOLOGIES Teicoplanine- TARGOCID® Traitement d’attaque 400 mg, ce qui correspond à 6 mg/kg par voie IV, toutes les 12h pdt 1 à 4 jours à adapter en fonction des taux sériques  Traitement d’entretien 400 mg/j, ce qui correspond à 6 mg/kg en une injection par jour par voie IV ou IM Chez l’enfant Traitement d’attaque : 10 à 12 mg/kg toutes les 12 h pour les trois 1° injections ou en IV continu Traitement d’entretien : 10 mg/kg/j Personnes âgées et/ou insuffisant rénal Posologie normale pendant les 3 premiers jours Puis à adapter en fonction des taux sériques  Clairance entre 40 et 60 Ml/mn : demi-dose Clairance inférieure à 40 ml/mn : dose réduite au tiers

Posologies et mode d’administration Vancomycine À perfuser seule car incompatibilité avec de nombreux médicaments IV continue Tendance actuelle à préférer ce mode d’administration Meilleure efficacité? Augmente le temps de contact entre l’ATB et les bactéries à des concentrations supérieures à la CMI Avec des taux élevés stables dans le temps (plateaux) sans majoration des effets indésirables

SURVEILLANCE Dosage : après 48h et ensuite au moins une fois par semaine Vancomycine-VANCOCINE® Au PSE/IV C min 25 à 30 mg/l Sauf méningite à PSDP : 35 mg/l En discontinu C min< 20 mg/l Teicoplanine-TARGOCID® C min 15 mg/l et jusqu’à 30 mg/l pour certaines infections osseuses ou EI TAUX ++++++ « Résiduels » pour teico ou vanco discontinue « Plateaux » pour vanco continue NFP avec formule créatinine

Intérêt des associations d’antibiotiques Synergie sur l’effet bactéricide Prévention de l’émergence de mutants résistants Autres intérêts Réduire la durée du traitement Améliorer l’effet antibactérien en profitant des propriétés de diffusion de chaque antibiotique Diffusion intracellulaire Infections sur matériel étranger Infection endovasculaire

Bactéricidie Synergie, antagonisme, indifférence Effet synergique sur la bactéricidie Surtout recherché dans le traitement des infections sévères

SAMR: antibiotiques pouvant être associés aux glycopeptides SAMR souvent multirésistance Gentamicine (réapparition de genta-S) Fluoroquinolones Rifampicine Acide fucidique Fosfomycine Macrolides-lincosamides-synergistines Intérêt de l’association de 1 voire 2 antistaphylococciques à la vancomycine longtemps débattu MAIS maintenant il existe des souches I/R glycopeptides justifiant les associations pour limiter le risque de sélection de mutants R Possibilités d’associations limitées + acide fucidique in vitro résultats variables + FQ Association possible peu documentée + gentamicine Association synergique ↑ vitesse de bactéricidie de la vancomycine + RP Association variable in vitro In vivo ↑ efficacité et prévention de l’émergence de mutants résistants à la RP + fosfomycine

Utilisation rationnelle des glycopeptides