Dépistage des cancers Novembre 2011 Sylvie Guérin et Catherine Hill Institut Gustave Roussy guerin@igr.fr hill@igr.fr

Dépistage du cancer But : trouver des maladies à un stade précoce, avant que la personne ne présente des symptômes de cette maladie. Intérêt : Mettre en évidence un facteur de risque, une lésion, une maladie à un stade précoce afin de la traiter, d’en éviter les séquelles et de réduire la mortalité spécifique 3

Types de dépistage Dépistage de masse : examen proposé à la population générale définie seulement en terme de sexe et d’âge, sans symptôme ni facteur de risque particulier (sauf peut-être fumeur pour dépistage du cancer du poumon) Dépistage individuel : à l’initiative de l’individu dès lors qu’il y a un symptôme ou un antécédent familial

Propriétés d'un test de dépistage Facile à réaliser Inoffensif Bien toléré Bon marché Peu de faux positifs Peu de faux négatifs

Test de dépistage Malades Non malades Test + Vrai Positif (VP) Faux Positif (FP) VPP*= VP/(VP+FP) Test – Faux négatif (FN) Vrai Négatif (VN) VPN*= VN/(VN+FN) Sensibilité = Spécificité = VP/(VP+FN) = VN/(VN + FP) = Probabilité que le test soit Probabilité que le test soit positif chez les malades négatif chez les non-malades La sensibilité et la spécificité sont des valeurs données par le fabriquant du test. Plus les valeurs sont proches de 1, meilleur est le test. Ce qui intéresse le médecin est la probabilité pour que la personne soit malade sachant que le test est positif, c’est ce qu’on appelle la valeur prédictive positive (VPP). De même la probabilité pour que le test soit négatif sachant que la personne n’est pas malade est appelée la valeur prédictive négative (VPN). * Valeur Prédictive Positive : probabilité que la personne soit malade sachant que le test est positif * Valeur Prédictive Négative : proba que la personne ne soit pas malade sachant que le test est négatif

Test de dépistage évalué en Évaluation Test de dépistage évalué en termes de sensibilité et spécificité Programme de dépistage évalué si dépistage état pré-cancéreux (col, côlon) : - nombre de cancers évités - nombre de décès évités si dépistage cancers (sein) : - nombre d’années de vie gagnées

Evolution de la maladie Etat préclinique Etat clinique Phase de latence Apparition de la maladie To understand screening, you must recognize that the target disease is a dynamic process that evolves over time. The dz process starts at some point before signs or symptoms begin. In the case of cancer, onset is often defined by molecular changes in a cell’s DNA, which occur long - sometimes decades - before the cancer produces and signs or symptoms. At some later time, the dz process may become detectable by a scr test, such as mammography or CT. At yet later points, the dz produces signs or symptoms and eventually caused death or some other adverse outcome. For simplicity sake, I will mainly focus on the adverse outcome of death. The time period between S&S and D is the CP while the time period between O and S&S is the PC. The time period between D and S&S is the DCPC and is an important concept in screening. Détectable par le test Signes ou symptômes Décès par maladie ou autre cause

Quand faut-il dépister ? Apparition de la maladie Dépistage efficace Phase de latence Dépistage Apparition de la maladie Détectable par le test Signes ou symptômes Décès par maladie ou autre cause For screening to be effective, the target disease must have a critical point, and this critical point must occur during the DPCP.

Quand faut-il dépister ? Apparition de la maladie Dépistage inefficace Phase de latence Dépistage Apparition de la maladie Détectable par le test Signes ou symptômes Décès par maladie ou autre cause For screening to be effective, the target disease must have a critical point, and this critical point must occur during the DPCP.

Quand faut-il dépister ? Apparition de la maladie Dépistage inutile Phase de latence Apparition de la maladie Détectable par le test Signes ou symptômes Décès par maladie ou autre cause For screening to be effective, the target disease must have a critical point, and this critical point must occur during the DPCP. Dépistage

Les biais de la détection précoce On avance le diagnostic dans le temps, ce qui prolonge la survie par changement du point de départ On détecte préférentiellement les tumeurs à évolution lente On trouve des tumeurs si indolentes qu’elles de deviendraient jamais symptomatiques : c’est le surdiagnostic

Biais de l’avance du diagnostic Sans dépistage Signes ou symptômes Décès par maladie ou Autre cause Apparition de la maladie Survie L’avance du diagnostic augmente la survie mesurée à partir du diagnostic, par décalage du point de départ Test positif Avec dépistage Avance du diagnostic Apparition de la maladie Returning to our time line of disease, lead time bias is easiest to understand if we consider a hypothetical disease for which there is no effective rx. Suppose an individual is first diagnosed with this deadly disease after he becomes symptomatic and dies some time later. The length of his survival is represented by the distance between when he was diagnosed because of symptoms and when he dies. However, suppose the same individual had been screened and his disease were detected earlier. Even though he dies at the same time, his survival time from diagnosis has been increased by the lead time afforded by screening but screening has not prolonged his life. Lead time bias would not be much of a problem if we could accurately estimate lead time. However, we cannot accurately estimate lead time and it varies considerably, depending on the aggressiveness of the tumor. This variability introduces another bias.

Vitesse d’évolution Les cas qui progressent lentement sont détectés préférentiellement par le dépistage TEST Dépistage Rapide Lente we will detect twice as many slowly progressing forms as Temps

Surdiagnostic Définition : Diagnostic d’une maladie semblable à une vraie maladie mais asymptomatique et qui ne serait jamais apparue au cours de la vie de la personne si elle n’avait pas été dépistée : - elle n’aurait jamais causé de symptôme - la personne meurt d’une autre cause Conséquences : - Le résultat du traitement d’un cas de surdiagnostic ne peut qu’être un succès - Le traitement peut avoir des effets indésirables 14

Dépistages des cancers démontrés efficaces Col de l’utérus : un frottis tous les 3 ans réduit d’au moins 90% la mortalité par cancer du col Sein : mammographie à partir de 50 ans réduit de 25 à 30% la mortalité par cancer du sein Colon-rectum : hemoccult réduit de 15% la mortalité par cancer colorectal

Dépistage du cancer du col de l’utérus

Frottis % réduction Nb de frottis tous les taux cumulé en 30 ans Réduction du taux cumulé de cancer du col entre 35 et 64 ans selon la fréquence des frottis Frottis % réduction Nb de frottis tous les taux cumulé en 30 ans 1 an 93,3 30 2 ans 93,3 15 3 ans 91,4 10 5 ans 83,9 6 10 ans 64,2 3 D’après Day NE. In: Hakama et al. Screening for cancer of the uterine cervix. Lyon IARC 1986: 199-212.

Cancer du col utérin en France 12% des femmes déclarent n‘avoir jamais eu de frottis 40% des femmes de 18 à 75 ans déclarent n’avoir pas eu un frottis dans les 2 ans 1 600 décès chaque année Source : Baromètre Santé 2005 www.inpes.fr

Dépistage du cancer du sein

Etat des lieux du dépistage Enquête sur 17 000 femmes (2005) et données de l’InVS sur le dépistage organisé en 2005-2006 : mammographie dans les deux ans

Un nouvel essai en 2006 Essais Effectif HIP (USA) - 1986 60 000 Suède - 1995 et 2002 83 000 Édimbourg 45 000 Canada - 2002 90 000 Age (UK) - 2006 160 000 Total 638 000

(Nelson - Annals of Internal Medicine - 2009) La réduction relative de la mortalité par cancer du sein dans les essais dépend assez peu de l’âge 39-49 Age 50-59 60-69 70-74 Total Réduction du risque relatif [95% IC] -15% [- 25%;-4%] -14% [-25%;-1%] -32% [-46%;-13%] 12% [-26%;72%] -18% [-25%;-12%] -50% 0% 100% Dépistage mieux Dépistage pire Test de tendance: p = 0,22 Effet du dépistage : p < 0.0001 Test d’hétérogénéité: p = 0,04 (Nelson - Annals of Internal Medicine - 2009)

Risque de mourir d’un cancer du sein en France en 2009 (Risque de base) Si on suit 1000 femmes de la naissance à la mort en leur faisant courir les risques observés en 2009, on aura 40 décès par cancer du sein : <1 décès entre 35 et 39 ans 2 décès entre 40 et 49 ans 4 décès entre 50 et 59 ans 7 décès entre 60 et 69 ans 8 décès entre 70 et 79 ans 19 décès à partir de 80 ans

Conclusion selon l’âge au premier dépistage, 10 ans de suivi, 5 dépistages (1 tous les 2 ans) Femmes Avec 5 dépistages en 10 ans > 1 mammo+ > 1 biopsie Décès K du sein Total Evité 40 2 200 900 100 4 1 50 1 000 380 60 600 210 70 500 150 30

Conclusion Près de 50% des femmes se font dépister entre 40 et 50 ans alors que le dépistage n’est pas recommandé avant 50 ans Les avantages du dépistage du cancer du sein augmentent avec l’âge alors que les inconvénients diminuent La décision de procéder à un dépistage systématique doit dépendre : de la réduction du risque apportée par le dépistage du risque de mourir d’un cancer du sein et des inconvénients apportés par le dépistage En dehors des mutations des gènes BrCA1 et BrCA2, la décision de dépister dépend seulement de l’âge. On peut également raisonner en terme de risques personnels : dépister les femmes de 40 ans qui ont des facteurs de risque

Dépistage du cancer du côlon-rectum

Dépistage du cancer colorectal Recherche de sang occulte dans les selles par Hémoccult, entraînant une coloscopie et l'exérèse des polypes et cancers colorectaux

Dépistage du cancer colorectal Essais randomisés : dans le Minnesota au Danemark en Angleterre en Suède

Essais de dépistage du cancer colorectal Essai Réduction Fréquence décès cancer dépistage colorectal Minnesota 33% annuel Funen 18% biennal Nottingham 14% biennal Suède 12% biennal Source : Towler BMJ 1998

Dépistage du cancer colorectal, pratique en France Ont déjà eu un Hemoccult : 30% des hommes de 50 à 74 ans 23% des femmes de 50 à 74 ans Dans les deux ans : 11% des hommes 9% des femmes Source : BEH 2008, d’après enquête décennale santé 2002-2003, échantillon de 6 599 personnes

Dépistages des cancers démontrés inefficaces Poumon : radio + cytologie (4 essais : Marcus JNCI 2000 ) Neuroblastome : plusieurs études (Schilling - N Eng J Med – 2002 ; Woods – NEJM - 2002), surdiagnostic +++

Dépistage du cancer de la prostate

Dépistage du cancer de la prostate le débat fait rage, il faut connaitre : Le risque de mourir d’un cancer de la prostate La fréquence du cancer de la prostate L’étendue de l’épidémie induite par le dépistage La réduction du risque de décès par le dépistage Les effets indésirables des traitements

Risque de décès par cancer de la prostate Si on suit 1 000 hommes de la naissance à la mort, 49 mourront d’un cancer de la prostate, avec les risques observés en 2009, et il y aura : 0 décès entre 0 et 49 ans 7 décès entre 50 et 74 ans et 42 décès à partir de 75 ans Le risque est donc très faible avant 75 ans

Si on suit 1 000 hommes de la naissance à la mort, il y aura 7 décès entre 50 et 74 ans, i.e. en 24 ans Or 80% d’hommes interrogés par Gigerenzer et coll. (JNCI 2009) pensent qu’en suivant 1000 hommes de 50 ans pendant 10 ans (dépistage), on évitera 10 décès, et 41% attendent une réduction d’au moins 100 décès Le risque de décès par cancer de la prostate est donc surestimé d’au moins un facteur 10, et souvent d’un facteur 100

Fréquence du cancer de la prostate

Sakr WA - Eur Urol - 1996,30,138-144, cité par Martin RM - Int J Epidemiol - 2007 Autopsies de 525 hommes, décès dû à un traumatisme : 10 à 14 coupes par prostate Ce travail a ensuite été répété avec plus de coupes par prostate. Je vous montre le résultat d’une seule étude mais il en existe beaucoup d’autres et elles sont tout à fait concordantes. On trouve beaucoup plus de cancers de la prostate si on fait une douzaine de coupes que si on en fait une seule. Pour résumer cette fréquence du cancer dans la prostate en fonction de l’âge, on peut se rappeler qu’elle est de 30% à 30 ans et de 80% à 80 ans

Sur cette base, on peut estimer que 4 des 6 millions d’hommes de 55 à 74 ans seraient trouvés être porteurs d’un cancer de la prostate en France si on les autopsiait La fréquence du cancer de la prostate ou plutôt dans la prostate est extraordinairement élevée : - 30% à 30 ans - 80% à 80 ans En France, il y a à peu près 6 millions d’hommes de 55 à 74 ans. Si on prend une proportion de cancers de la prostate égale à 45% entre 55 et 59 ans, à 70% entre 60 et 69 ans et à 80% entre 70 et 74 ans, on arrive à presque 4 millions d’hommes avec un cancer dans leur prostate. Quelle est la fréquence des nouveaux diagnostics en France ?

Etendue de l’épidémie due au dépistage

L’incidence, c’est à dire la fréquence des nouveaux diagnostics, augmente très rapidement. La mortalité diminue de 2% par an depuis 1990 Le fréquence augmente. Cette figure montre les évolutions de l’incidence de 1975 à 2005 et de la mortalité de 1975 à 2007. La mortalité est la mortalité dans la population, pas la mortalité des cas, je reviendrai là-dessus tout à l’heure. Ce sont des taux pour 100 000 hommes à âge égal pour enlever l’effet de l’accroissement de la population et l’effet du vieillissement de la population. S’il y a plus de cas simplement parce que la population augmente et/ou parce qu’elle compte plus de gens âgés, il n’y a pas d’augmentation du risque

Mais la baisse de mortalité s’observe aussi au Royaume-Uni, où l’incidence augmente beaucoup moins car on y fait beaucoup moins de dosages de PSA Vous allez me dire que la baisse de la mortalité est l’effet du dépistage. Le problème est qu’on observe la même baisse de mortalité avec beaucoup moins de dépistage au Royaume-Uni. En 2005, le rapport entre incidence et mortalité est égal à 9 en France et inférieur à 4 au Royaume-Uni La survie après diagnostic est certes moins bonne au Royaume-Uni. Mais toute la question est de savoir si c’est simplement parce qu’en France on ajoute aux cas destinés à en mourir des cas qui n’en seraient jamais morts de toute façon, ou si le dépistage est accompagné d’un réel bénéfice

On est passé de : 11 000 cas par an en 1980 à 19 000 cas par an en 1990, à 40 000 cas par an en 2000 et 62 000 cas par an en 2005 L’InVS prévoit 71 000 cas/an depuis 2009, mais d’après la CNAM (www.ameli.fr) le nombre de diagnostic a cessé d’augmenter en 2008

La réduction du risque de décès due au dépistage du cancer de la prostate

Les essais publiés en mars 2009 USA Europe Inclusion 1993-2001 1991-2003 Centres 10 centres USA 9 pays Nb volontaires 76 700 182 160 Age 55-74 ans 50-74 ans Dépistage PSA / an x 6 ans TR / an x 4 ans PSA / an x 4 ans TR non systématique Compliance groupe dépisté PSA: 85% PSA: 82% Contamination groupe témoin PSA: 40% 1an 52% 6ans Limite PSA 4 ng/ml 4 ou 3 ng/ml (selon pays) Voici la description très brève des deux essais

Rapport des taux groupes dépisté/ témoin Publication: mars 2009 Groupe dépistage Groupe témoin Rapport des taux groupes dépisté/ témoin Essai américain Nb volontaires 38 343 38 350 Nb décès K prostate 92 82 Personnes-années 340 230 338 083 Taux décès /10 000 2.7 2.4 1.11 (0.83-1.50) Essai européen 82 816 99 184 261 363 737 397 878 547 3.5 4.1 0.85 (0.73-1.00) Méta-analyse des 2 essais 0.90 (0.78-1.04) Et voici les résultats

Le risque de décéder d’un cancer de la Prostate : - augmenté de 11% dans l’essai américain - diminué de 15% dans l’essai européen Si l’on fait la synthèse des deux essais : - réduction non significative de 10% Choisir le sous-groupe le plus favorable (55 à 69 ans) de l’essai le plus favorable conduit à une réduction très optimiste du risque de 20%

Les effets indésirables du traitement Prostatectomie : 60 à 90% des patients ont des problèmes d’érection 4 à 50% d’incontinence d’effort modérée 0 à 15% d’incontinence d’effort importante Curiethérapie, radiothérapie : 40% d’impuissance 3 à 5 ans après curithérapie 80% d’impuissance après radiothérapie Hormonothérapie 50 à 100% de problèmes d’érection (Gomella 2007 ; Howard 2009)

Bilan des avantages et des inconvénients du dépistage de la prostate En supposant que le dépistage réduit le risque de décès de 20%, il conduira à éviter 1 décès pour 1 410 hommes de 50 à 69 ans suivis 10 ans En contrepartie, on aura diagnostiqué et traité 48 cancers qui n’auraient pas entrainé la mort et dont le traitement aura induit l’impuissance ou l’incontinence chez la moitié des patients (Barry - N Eng J Med – 2009)

Conclusion sur le dépistage du cancer de la prostate La balance bénéfice risque est en défaveur du dépistage du cancer de la prostate avant 75 ans ! A moins que l’impuissance et l’incontinence ne vous paraissent des inconvénients négligeables

Dépistage dont l’efficacité est en cours d’évaluation Dépistage du cancer du poumon (NLST - NEJM - 2011; Silvestri versus Jett - Annals Int Med - 2011) The third bias related to early diagnosis and survival is …. (It should be pointed out that overdx is almost impossible to document in a living individual. When a case is treated, as it almost always is, long-term survival is attributed to the treatment and is labeled a cure. In the rare instances when it is not treated because of old age or other contraindication, the overdx case cannot be confirmed as such while the patient is still alive because, by definition, it must remain asymptomatic until the patient dies from other causes. These problems with documentation probably explain why overdx has received relatively little attention. )

National Lung Screening Trial 53 400 individus avec un risque élevé de cancer du poumon (33 centres aux USA) Tirage au sort de 2002 à 2004 3 dépistages annuels par scanner à faible dose (CT) n = 26 700 3 dépistages annuels pa r radiographie du thorax (RT) n = 26 700 Compliance aux examens de dépistage 95% 93%

Résultats Scanner Radio Nombre de tests ~ 75 000 ~73 000 Tests positifs ~18 000 ~5 000 24% 7% Faux positifs 17 500 4 800 Cancer du poumon nombre 1 060 941 p. 105 pers.années 645 572 RR = 1,1 (IC95% : 1,0 – 1,2)

Mortalité spécifique par cancer du poumon Radio 443 décès Scanner 356 décès Nb cumulé de décès Années après le tirage au sort 247 versus 309 pour 100 000 personnes/année Diminution de 20 %, IC95%(6,8% ; 27%), p=0,004

Conclusion Réduction de 20% de la mortalité spécifique Environ 3 fois plus de tests positifs dans le groupe « scanner » (24% versus 7%) Taux élevé de faux positifs : 96.4% (Scanner) et 94.5% (Radiographie) Très peu de complications après un examen invasif complémentaire particulièrement chez les patients indemnes de cancer Taux de participation > 90%

Dépistage a priori inefficace Dépistage du cancer de l’ovaire (Buys - JAMA - 2011; Menon - Evidence Based Med - 2011; Annals Int Med - 20 Sept 2011) The third bias related to early diagnosis and survival is …. (It should be pointed out that overdx is almost impossible to document in a living individual. When a case is treated, as it almost always is, long-term survival is attributed to the treatment and is labeled a cure. In the rare instances when it is not treated because of old age or other contraindication, the overdx case cannot be confirmed as such while the patient is still alive because, by definition, it must remain asymptomatic until the patient dies from other causes. These problems with documentation probably explain why overdx has received relatively little attention. )

Conclusion dépistage Dépistage dont l’efficacité a été démontré : Cancer du col de l’utérus (25 à 65 ans) – réduction de 90% de la mortalité Cancer du sein (de 50 à 74 ans) et - réduction d’environ 25% de la mortalité Cancer colorectal (50 à 74 ans) – réduction de 15% de la mortalité Mais taux de couverture de la population insuffisant : environ 60% pour le col, 65% pour le sein et 20% pour le cancer colorectal Dépistage controversé : - Le cancer du sein avant 50 ans - Le cancer de la prostate de 50 à 69 ans