Les porphyries Frédéric Cotton Axelle Gilles Centre Belge des Porphyries

Porphyries “Obscure diseases with confusing names considered only when the need for a diagnosis is desperate” Antony McDonagh, 1997

Présentation clinique Prise en charge thérapeutique Dr A.Gilles Porphyries Présentation clinique Prise en charge thérapeutique Dr A.Gilles

Cas 1 15/05: urgences, femme 26 ans, origine polonaise douleurs abdominales +++ analyses: EMU + culture diagnostic: infection urinaire 18/05: urgences douleurs abdominales depuis 3 jours anamnèse: pas de médicament, pas d'alcool, cigarettes 1 paquet/j notion de porphyrie chez la sœur examen physique: normal analyses: AST - ALT: 1.1x amylase - lipase - CRP - HCG: N diagnostic: colon spastique traitement: buthylscopolamine

Cas 1 6/07: urgences 7/07: transfert aux soins intensifs convulsions, traitées par diazepam analyses: Na+: 105 mmol/L - urée, créatinine: N - AST 3x, ALT 1.1x Na+ur: 182 mmol/L, osmolalité: 633 mOsm/Kg CT scan cérébral: N, échographie abdominale: N diagnostic: SIADH 7/07: transfert aux soins intensifs analyses: urine "porphyrines ?" porphyrines: +++ (HPLC: uroporphyrine I: 100x) PBG: +++ (PBG: 30x, δ-ALA: 10x) PBG déaminase: 1.2 U/gHb (2.1-4.3) traitement: hème arginate 4 x 200mg 13/07: transfert en médecine interne (PBG: N) 16/07: sortie porphyrie intermittente aiguë

Cas 2 J1: labo privé  labo hôpital Erasme J4: sortie analyses: δ-ALA - homme 25 ans porphyrines: +++ PBG: +++ symptômes: psychoses, dégradation pemphigus bulleux transfert vers l'hôpital Erasme traitement: hème arginate 4 x 250mg analyses: urine: uroporphyrine: 50x, coproporphyrine III: 10x PBG: 5x, δ-ALA: 2x fluorescence plasma: 627 nm diagnostic: porphyria variegata J4: sortie

Cas 2 patient psychotique depuis plusieurs années hospitalisé dans différentes unités psychiatriques nombreux médicaments inducteurs (valproate 600 mg/j) épisodes de dégradation fréquents  PBG urinaire mais pas de prise en charge ! porphyrie latente précipitée par des médicaments inducteurs ? maladie psychotique causée par des attaques répétées ?

Cas 3 patiente née en 12/1984 1992: "sensibilité au soleil" depuis l'âge de 8 ans suivie par son généraliste injection annuelle de corticoïdes dépôt 2007: stop injections 07/2010: Espagne: sensation intense de brûlure au soleil avec œdème des pieds et des mains 15/07 – Belgique: rupatadine + flaminal hydro 23/07 - dermatologue: purpura croûte sur le nez et le dos des mains 2 bulles sur le pied

Cas 3 biologie: protoporphyrie: Zn-PP/tPP MCV: , MCH:  ferritine AST, ALT, GGT: N patiente née en 12/1984 porphyrines érythrocytaires: Protoporphyrine libre: 8.4 µmol/L RBC (<0.3) Zn protoporphyrine: 3.11 µmol/L RBC (<1.2) plasma: pic de fluorescence à 630 nm protoporphyrie: Zn-PP/tPP protoporphyrie érythropoiétique (EPP): 4-13% X-linked Dominant Protoporphyria (XLDPP): 19-65%

Classification Hépatiques: Erythropoïetiques: Déficience en ALA déhydratase ADP Porphyrie aiguë intermittente AIP Coproporphyrie héréditaire HC Porphyrie variegata VP Porphyrie cutanée tardive PCT Erythropoïetiques: Porphyrie érythropoïetique congénitale CEP Protoporphyrie héréditaire EPP

Classification « clinique » Aiguës: AIP (ADP) Mixtes: HC VP Cutanées: PCT EPP CEP

Les 3 porphyries dites « aiguës » Sont celles qui se présentent sous forme de crises Deux d’entre elles ont aussi des symptômes cutanés

Prévalence Post pubertaire rare après la 5ème décade Femmes 80% Panethnique AIP la plus fréquente 1 à 8/100000 à 2/1000 en Suède VP et HC moins fréquents Nombreux cas latents! 80% porteurs demeureront asymptomatiques 66% porteurs: excrétion normale ! 100% dans l’enfance

Présentation clinique

Les porphyries génératrices de crises Ont des symptômes aigus identiques et sont sur cette base indistinguables entre elles

Facteurs précipitants Des crises porphyriques

Le bloc enzymatique est une condition nécessaire mais pas suffisante au déclenchement des crises…

Induction des crises par les médicaments Déficit enzymatique héréditaire Induction du cytochrome P450 Déplétion du pool hémique régulateur Activité accrue de l’ALA-S hépatique Induction de crises porphyriques aiguës par certains médicaments Au cours des crises aiguës, il existe un déficit hépatique relatif en hème, résultant fréquemment d’un besoin accru en hémoprotéines (cytochrome P450), lui-même lié à la prise de médicaments porphyrinogènes ou de variations du statut hormonal (cycle menstruel). L'induction du cytochrome P450 (mécanisme d'action des barbituriques) ou l’accélération du catabolisme de l’hème (mécanisme d'action des corticoïdes) provoquent une déplétion du pool hémique régulateur. Celle-ci abolit le rétrocontrôle négatif exercé par l’hème sur l’ALA synthase, ce qui entraîne une augmentation de l'activité enzymatique. Chez les patients atteints de porphyrie hépatique aiguë, l'augmentation d’activité de l’ALA synthase ne permet pas de fournir des quantités d’hème suffisantes en raison de l’inhibition de l'enzyme et il s’ensuit une accumulation des précurseurs de l’hème (ALA et PBG). Alors que le mécanisme de régulation de l’ALA synthase et l'accumulation des précurseurs sont en partie élucidés, leur relation avec les symptômes cliniques de la crise aiguë demeurent, en revanche, inconnus. Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG Accumulation de précurseurs et de porphyrines

www.drugs-porphyria.org

Jeûne :facteur sous estimé Glycémie basse Induction de l’hème oxygénase hépatique Activation du PGC-1alpha Diminution du taux d’hème hépatique Augmentation des taux d’ALAS Dérépression d’ALA S Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG Accumulation de précurseurs et de porphyrines

Oestrogènes Période menstruelle! Oestrogènes et progestatifs de synthèse: 25% des attaques Mais grossesses paisibles Et THS ménopause bien toléré Analogues de la LHRH

Les autres… Le stress: infections, maladies, chirurgie uprégulation du gène de l’hème oxygénase L’alcool et ses métabolites : 26% Le tabagisme: hydrocarbones aromatiques polycycliques inducteurs du cyP450

Crise aiguë Les symptômes

Neurovégétatifs: Douleurs abdominales 95% Vômissements 72% Constipation 70% Examen et imagerie abdominale: banal Sudation Tachycardie 60% Hypertension Atteinte du SNC: Symptômes psychiatriques: 20 à 30 % Anxiété, dépression, désorientation,confusion, hallucinations, épilepsie Neuropathie motrice: De gravité variable: faiblesse musculaire 68%

Physiopathologie COOH CH2 C=O NH2 COOH CH2 NH2 COOH CH2 CH-NH2 ALA GABA Ac. glutamique

L’hyponatrémie sévère Pertes gastro intestinales Dilution par des solutions glucosées SIADH?

Démarche diagnostique 1° screening 2° caractérisation 3° activité enzymatique 4° testing génétique

Mieux vaut prévenir que guérir… Traitement Mieux vaut prévenir que guérir…

D’abord ne pas nuire! De nombreux médicaments sont inducteurs et peuvent aggraver la situation!

Mais ne jamais surseoir à un traitement Lorsque les fonctions vitales du patient sont menacées!

Non spécifiques Arrêt de toute médication ou comportement suspect Traitement des infections intercurrentes Phénothiazines , lorazépam Péthidine ou morphine B-bloquants Bien surveiller la fonction respiratoire

Supplémentation nutritionnelle Comme pour tout patient en situation de stress… 300 à 400 g de glucose Le glucose diminuerait l’activité et la transcription de l’ALA synthase Adapter apports sodés!! Jadis traitement de première ligne A l’heure actuelle le traitement exclusif par glucose relève de la mauvaise pratique!

LE traitement spécifique Dérivé de RBC humains 3 à 4 mg/kg/j pdt 4j 100 ml sérum physiologique 30 minutes Changer KT tous les jours 453,13 euros l’ampoule Bf hemine (heme-arginate)

Suivi de l’excrétion

Peut s’administrer En crise: traitement de 4 jours Ou prophylactiquement : 1 jour chez les patient(e)s avec crises récurrentes

Effets secondaires Thromboses Solutions d’albumine Rasc! Surcharge en fer suivre les taux de ferritine Pas d’interaction médicamenteuse

Pronostic des crises aiguës Diagnostic précoce et meilleure prévention Diminution de la survenue de crises 60% chez les patients précédemment symptomatiques 95 % chez les patients non symptomatiques Crises graves: mortalité 10 à 40%

Porphyrie et hépatocarcinome 10% de la mortalité dans les porphyries aiguës Risque accru 27% contre 0,2%! écho et alpha foetoprotéine: 1x/6 mois chez les plus de 50 ans

Et manifestations cutanées Porphyries Et manifestations cutanées

Physiopathologie L’absorption d’energie photonique → état excité, instable → un transfert d’énergie sur d’autres molecules Soit via une émission : d’un rayonnement de phosphorescence d’un rayonnement de fluorescence d’énergie thermique Soit (surtout) via une reaction photochimique secondaire (oxygène)

Physiopathologie Lésions cellulaires soit directes secondaires à la réaction photochimique La réaction photochimique induit : peroxydation lipidique (rupture membranaire) photoxidation des acides aminés (alteration enzymatique) Une activation du complément et une liberation de médiateurs inflammatoires

Physiopathologie Uroporphyrine : hydrosoluble : toxique pour les enzymes cytosoliques ou dérivés du tryptophane Protoporphyrine : liposoluble : toxique pour les membranes (peri-cytoplasme et organelles) Les symptômes seront donc corrélés avec le type de porphyrines qui se sont accumulées dans differents compartiments cutanés

La porphyrie cutanée tardive La plus fréquente des porphyries 1/25000 à 1/5000 H>>>F

Trois types I: sporadique 80% Activité UROD normale dans les RBC et diminuée dans le foie II: congénital 20% Activité UROD = 50% dans toutes les cellules III: plusieurs membres de la famille atteints physiopathologie inconnue

Physiopathologie uroporphyrinogène Sous produits CYP1A2 de l’oxydation uroporphyrine fer Inactivation de l’UROD PCT

Facteurs de risque Surcharge en hépatique en fer Surconsommation éthylique Infection à HCV: association dans 8 à 20% des cas ( jusqu’à 60/80%) Infection à HIV Œstrogènes et grossesse Tabagisme Hexachlorobenzène IRC

PCT et HCV Prevalence globale 50% Variabilité géographique Phyiopathologie: Decompartimentalisation du fer cellulaire Diminution du glutathion diminution de la réduction des uroporphyrines oxydées  inhibition de l’UROD hépatosidérose

Métabolisme du fer et PCT Surcharge hépatique en fer progressive Association avec mutation de HFE C282Y: 42% dont 15% homozygotes H63D: 31% dont 8% homozygotes

Bref en cas de PCT Rechercher les mutations de HFE Rechercher une sérologie HCV+

Symptômes Lésions cutanées: Pseudoclérodermie, onycholyse, lésions conjonctivales Dysfonction hépatique: Hépatosidérose, inclusions, stéatose, inflammation et nécroses Erythrocytose Hépatocarcinome: 4 à 47%

Symptômes de la PCT Syndrome d’hyperfragilité cutanée, subaigue ou chronique caractérisé par l’apparition de bulles ou érosions après traumatismes minimes, sur des zones photoexposées. Photosensibilité variable : modérée à sévère .

Symptômes de la PCT

Symptômes de la PCT Hypertrichose malaire Elastose cutanée Fragilité cutanée sur zones photoexposées

Diagnostic différentiel Pseudoporphyrie induite par un médicament Dermatose bulleuse de l’hemodialysé Porphyrie congénitale érythropoïetique Epidermolyse bulleuse acquise Porphyria variegata!

Traitement Éviction de la cause Phlébotomies: Initialement pour booster l’érythropoïèse Actuellement pour dépléter les stocks de fer. 450ml / 1 à 2sem (5.2X pour rémission) Stop quand la ferritine atteint valeur normales inférieures et quand le taux de porphyrines plasmatiques diminue Hb 10g/dl

Traitements Chloroquine: si phlébotomie contrindiquée ou pas de surcharge Déstockage hépatique des porphyrines par complexation Très bon traitement adjuvant Chélateurs: quand la phlébotomie est contre indiquée Thalidomide: augmentation stocks CYP 450

Symptômes cutanés des porphyries aiguës Porphria variegata Coproporphyrie héréditaire Chroniques Plusieurs jours après l’exposition au soleil Similaires à ceux de la PCT Généralement atténués

Knock out mice for ferrochelatase Fluorescence des dents, des os et des globules rouges chez une souris knock out pour l’enzyme ferrochelatase The american J of Human Genetics, 2006

Porphyries érythropoïetiques La protoporphyrie héréditaire La porphyrie erythropoïetique congenitale

Protoporphyrie héréditaire Peu de cas décrits surtout caucasiens Enfance mais peut se manifester plus tard Sévérité=taux de porphyrines circulantes Pas de facteurs précipitants connus autres que la lumière du soleil

EPP: Symptômes cutanés Photosensibilité douloureuse Immédiate Bulles 10% cas Cicatrices

EPP: Symptômes cutanés

EPP: Symptômes cutanés

EPP:Symptômes hématologiques Anémie légère hypochrome microcytaire régénérative Hémolyse rare Sidéroblastes en anneau DD: intoxication au plomb!

EPP:Symptômes hépatiques 20 à 30 %: sévérité aléatoire Dépôts de porphyrines dans les voies billiaires: massifs dans 5% Lithiase dans 10% 20 cas de LTx décrits 65% de récurrence Facteur prédictif: taux élevés de porphyrines

EPP:Traitement Béta carotène: Rôle réducteur Effet obtenu en 3 à 6 semaines Coloration carotte des téguments Ecrans solaires Napthoquinone: pigmente la peau Cholestyramine Echanges transfusionnels héme

Porphyrie érythropoïetique congénitale Autosomal récessif Hydrops foetalis symptômes plus tardifs Photosensibilité sévérissime Urine rouges dans les langes

CEP:Symptômes cutanés Bulles Friabilité Croûtes Lichénification Cicatrices rétractiles Amputations Défiguration Erythrodontie

Bulles Friabilité Croûtes Lichénification Cicatrices rétractiles Amputations Défiguration Erythrodontie

CEP:Symptômes hématologiques Hémolyse extravasculaire modérée à sévère Splénomégalie avec hypersplénisme et pancytopénie secondaire Lithiase biliaire

CEP:Traitement Eviction de la lumière et soins locaux Beta carotène Transfusions répétées Hydroxyurée Charbon Hème arginate? Allogreffe: seul traitement curatif

Merci pour votre attention