Réseaux logiques de régulation intégrant délais et accumulation 16/05/20111SFBT2011-Autrans Gilles Bernot 1, Jean-Paul Comet 1, Laurent Trilling 2 1 lab. I3S, Nice-Sophia-Antipolis 2 lab. TIMC-IMAG, Grenoble

Réseaux de Thomas et délais 16/05/2011SFBT2011-Autrans2 Intérêt des réseaux de Thomas pour lanalyse de réseaux géniques: discrétisation des comportements. Permet en particulier une approche « déclarative » qui autorise de multiples fonctionnalités danalyse (cohérence des hypothèses et observations, levée dincohérence, inférence de paramètres et de propriétés en général). René Thomas a signalé très tôt la nécessité dintroduire une composante temporelle, essentiellement pour lever des ambiguïtés de comportements, i.e. pour distinguer entre les successeurs possibles dun état. Nous proposons, à partir de travaux antérieurs, une extension des réseaux de Thomas intégrant une telle composante qui tienne compte du phénomène daccumulation. Le tout dans une perspective déclarative.

Références et collaborations 16/05/2011SFBT2011-Autrans3 Travaux antérieurs: [CSBio2010 ] J.-P. Comet, J. Fromentin, G. Bernot and O. Roux. A formal model for gene regulatory networks with time delays, 1st International Conference on Computational Systems-Biology and Bioinformatics (CSBio'2010), Bangkok, Thailand, November 3-5, [Evry2010] J.-P. Comet and G. Bernot. Introducing continuous time in discrete models of gene regulatory networks. In Proc. of the Evry Spring school on Modelling and simulation of biological processes in the context of genomics (eds. P. Amar, F. Képès and V. Norris). pp , EDP Science, ISBN : , [Th.Fromentin] J. Fromentin, Modélisation hybride temporelle et analyse par contraintes des réseaux biollogiques (O. Roux, J-P.Comet, P. Le Gall, encadrants.), Nantes, Nov Collaboration avec F. Corblin, E. Fanchon, N. Mobilia. (TIMC-IMAG).

Plan 16/05/2011SFBT2011-Autrans4 Notion de délai dans le cadre des réseaux de Thomas Phénomène daccumulation Proposition dextension Discussion Le tout dans une perspective déclarative

Notion de délai (Thomas) 16/05/2011SFBT2011-Autrans5 d v + (x) resp. ( d v - (x) ): délai nécessaire pour passer du niveau x au niveau x+1 resp. ( x-1 ) pour la variable v. h v : une horloge continue de vitesse 1 si dans létat qualitatif la variable v évolue, et de vitesse 0 sinon. Dans le cas où dans létat la concentration de v augmente: si lhorloge h v atteint le délai d v + ( (x)) alors la valeur (discrète) de v devient (x) +1. Il y a alors changement détat du à v. L horloge h v est remise à zéro ainsi que les horloges des variables dont le sens de variation a changé dans le nouvel état. Comportement similaire dans le cas où la concentration de v diminue

Notion de délai (Thomas) (1) From [ Evry2010]: 16/05/20116SFBT2011-Autrans

Un exemple de propriété déductible sur les délais Tiré de [ Evry2010]: 16/05/20117SFBT2011-Autrans

Un exemple de propriété déductible sur les délais(1) 16/05/20118SFBT2011-Autrans On se place dans le cas suivant: si la concentration a est au-dessus de son seuil, celle de b change avant celle de c. Soit (a, b, c) la représentation dun état (discret). En dautres termes le chemin discret suivant est possible: (1, 0, 0) -> (1, 1, 0) -> (1, 1, 1) -> (1, 0, 1) On peut en déduire: - d b + (0) (1, 1, 0) - si le temps pris par la trajectoire de (1, 0, 0) à (1, 0, 1) est de n minutes, on peut en déduire d b + (0) + (d c + (0) - d b + (0)) + d b - (1) = d b + (0) + d b - (1) = n

Notion daccumulation Tiré de [ Evry2010]: 16/05/20119SFBT2011-Autrans

Accumulation(1) 16/05/2011SFBT2011-Autrans10 Si on considère des période doscillation de a et a suffisamment faibles, ni b ni c ne peuvent changer pendant une seule période. Mais si leur taux de dégradation aussi est suffisamment faible, soit b, soit c (soit les deux) peuvent être activés après plusieurs périodes. Le modèle PLDE (Piecewise Linear Differential Equations) suivant est tel quà chaque oscillation de a le système crée plus de b (et de c ) quil nen dégrade.

Accumulation(2) 16/05/201111SFBT2011-Autrans Tiré de [ Evry2010]:

Accumulation(3) -----: a -----: b -----: c 16/05/201112SFBT2011-Autrans

Proposition Il sagit de modèles hybrides où à chaque état discret est associé une zone temporelle (un hyper cube de dimension n si n est le nombre de variables) dont un point permet de représenter le temps passé dans létat. Pour une variable v, la dimension de cette zone est v, l(v), cc(l(v)) + v, l(v), cc(l(v)) dans le cas général. Les délais dépendent pour chaque variable v, de son niveau et du contexte cellulaire (les niveaux de variables influençant v ). Un état est défini par = (l, ) : où l est un état discret ( l(v) est le niveau de v dans cet état) où est tel que (v) est le résidu ( non discret) de la variable v au niveau l(v), i.e. le temps « déjà acquis » par v en vue atteindre son prochain seuil dans l(v) et permettant de déterminer le temps μ η (v) pour atteindre ce seuil. 16/05/201113SFBT2011-Autrans

Proposition. Exemple 16/05/201114SFBT2011-Autrans -,1 +,1 x y P.aeruginosa +, 2 K x, Ø = 0, K x, {x} = 2, K x, {y} = 2, K x, {x, y} = 2, K y, Ø = 0, K y, {x} = 2

Proposition. Exemple(1) 16/05/201115SFBT2011-Autrans y x Θ x,1 Θ x,2 Θ y,1 Graphe de transition « à la Thomas »

Proposition. Exemple(2) Graphe détats avec délais (tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]): 16/05/201116SFBT2011-Autrans

Proposition. Succession Sélection dune composante(tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]): 16/05/201117SFBT2011-Autrans

Proposition. Succession(1) 16/05/201118SFBT2011-Autrans Successeur possible (tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]):

Selected Exit Variable Set 16/05/2011SFBT2011-Autrans19 Une définition du successeur qui prévoit de modifier éventuellement plus dune composante (en cas de murs noirs).

Selected Exit Variable Set(1) 16/05/201120SFBT2011-Autrans

Successeur 16/05/201121SFBT2011-Autrans

Successeur(1) y x 16/05/201122SFBT2011-Autrans

Successeur(2) y x 16/05/201123SFBT2011-Autrans

Autres problèmes Again it may exist several MSEVSs. For example, supposing that the arrival order is x, y, z and that {x}, {y}, {x, y} are not MSEVSs, how to choose between {x, z} and {y, z} if both are MSEVSs ? 16/05/201124SFBT2011-Autrans

Successeur(1) y x 16/05/ SFBT2011-Autrans z ?

Discussion Paramètres de délais: ils satisfont à certaines relations (égalités dans le cas détats ayant le même niveau pour v, nullités dans le cas de composante non stationnaire, inégalités selon la différence entre les valeurs focales). Mise en œuvre: Le prédicat central dun programme en programmation logique ASP est cont_species(N, T, V, I, P) : vrai si à létape I du chemin P le niveau du composant N est V et son résidu T. Typiquement, dans le cas où N est une espèce sélectionnée: cont_species(N, 0, V+1, I+1, P) :- cont_species(N, T, V, I, P), selected(N, T, I, P), val(N,V), focal(N,K,I, P), step(I +1, P), K < V. où selected(N, T, I, P) : vrai si N fait partie dun MSEVS à létape I du chemin P. 16/05/2011SFBT2011-Autrans26

Discussion(1) Expression de préférence pour les changements dune seule composante à laide de défauts. Définition deu prédicat selected : selected(N, T, I, P) :- not stationnaire(N, I, P), belongs_to_MSEVS(N, I, P). belongs_to_MSEVS(N, I, P) :- one_change(N, I, P). belongs_to_MSEVS(N, I, P) :- exists_big_MSEVS(N, I, P). Sauf preuve du contraire one_change(N, I, P) est toujours vrai. one_change(N, I, P) :- not -one_change(N, I, P). avec: -one_change(N, I, P) :- more_th_one_ch(I, P). Sa définition:... :- one_change(N, I, P). 16/05/2011SFBT2011-Autrans27

Annexe 16/05/2011SFBT2011-Autrans28 Pour le chemin discret, on peut obtenir le cycle limite suivant :