La clairance rénale Alain Bousquet-Mélou/Aude Ferran Avril 2017

Plan Introduction Mécanismes physiologiques et clairance Filtration glomérulaire Sécrétion tubulaire Réabsorption Mesure de la clairance rénale Applications

Introduction Foie Reins Urine Molécule hydrophobe Molécule hydrophile Métabolite plus hydrophile Par oxydation ou conjugaison Urine

Lipophilicité et clairance rénale Introduction Lipophilicité et clairance rénale Beta-bloquants AINS 2 1 -1 -2 -3 0.001 0.01 0.1 10 Clairance rénale (mL/min/kg) Log D = log (conc dans octanol vs PBS) à pH contrôlé . SI Ph pour que non ionisé dans eau = log P Log D pH= 7.4 Smith, 1996, Med. Res. Rev.

Introduction Lipophilicité et clairance rénale Acides carboxyliques 15 Clairance métabolique 10 Clairance rénale (mL/min/kg) 5 -1 1 2 Log D Smith, 1996, Med. Res. Rev.

Le néphron est l’unité fonctionnelle du rein Introduction Le néphron est l’unité fonctionnelle du rein Combien de néphron par rein? Sys porte arteriel

Mécanismes physiologiques Reabsorption (passive) Filtration Tubule proximal Tubule distal Tubule collecteur Glomerule Secretion (active) Anse de Henle

Mécanismes physiologiques Vers urine Vers plasma V excrétion rénale = V filtration + V sécrétion - V réabsorption V excrétion rénale C V filtration = V sécrétion - V réabsorption + Cacher les signes ClR = Clfiltration + Clsécrétion - Clréabsorption

Mécanismes physiologiques La filtration glomérulaire DEBITS Le débit sanguin rénal : 20-25 % du débit cardiaque

Mécanismes physiologiques La filtration glomérulaire DEBITS (suite) Le débit de filtration glomérulaire (DFG) : 10 % du débit sanguin rénal Passage glomérule = vaisseau à capsule glomérulaire dans l’urine primitive DFG 10

Mécanismes physiologiques La filtration glomérulaire ULTRAFILTRATION Albumine = 0.004 g/L Mécanisme passif Molécules de PM < 68000 Da Seule la fraction libre est filtrée Albumine = 40g/L Que devient l’albumine? Que subit l’urine primitive A quelle protéine ? Comment sera la clairance de filtration d’un médic lié à 90% Haraldsson et al, Physiol Rev 88: 451-487, 2008

Mécanismes physiologiques La filtration glomérulaire Le principal facteur qui détermine la filtration est le poids moléculaire de la substance Inulin 100 Myoglobine Ultrafiltrat/plasma (%) es inulines sont un mélange de polysaccharides (sucres simples de type fructose liés entre eux) produit naturellement par de nombreux types de plantes. Albumine 50 PM(da) 20000 69000

Mécanismes physiologiques La filtration glomérulaire

au maximum 10% du débit sanguin rénal Mécanismes physiologiques La filtration glomérulaire Estimation de la capacité d’épuration par filtration Si si fu = 1 Pas de sécrétion/ pas de réabs Quel est l’autre moyen pour que le médic soit éliminé dans les urines La filtration seule peut épurer au maximum 10% du débit sanguin rénal

Mécanismes physiologiques La filtration glomérulaire Application Mesure du débit de filtration glomérulaire Evaluation de la fonction rénale Conditions Molécule à élimination uniquement rénale Molécule filtrée, non sécrétée non ré-absorbée Absence de fixation aux protéines plasmatiques Fu = 1

Mécanismes physiologiques La filtration glomérulaire Conditions Molécule à élimination uniquement rénale Molécule filtrée, non sécrétée ni ré-absorbée Absence de fixation aux protéines plasmatiques INULINE ou créatinine Intégralement filtrée (pas de liaison aux protéines plasmatique) Non réabsorbée Non sécrétée Créatinine : un peu sécrétée 2.5% DE 5L/MIN Souvent DFG estimé par formule de Cockroft en fonction du poids Cl = k * poids * (140-age)/ (P creat) Kdiff pour H et F Chez adulte sain (pas enf, femme enceinte, obèse) Cltot creat = DFG

Mécanismes physiologiques La sécrétion tubulaire Sécrétion (active) CARACTERISTIQUES Tube contourné proximal (TCP) Transport actif Processus saturable compétition

Mécanismes physiologiques La sécrétion tubulaire Applications : pénicilline et probénécide Exemples PAH Penicillines Salicylate Sulfonamides Furosemide Thiazides Cephalosporines Fluoroquinolones Le probénécide est un uricosurique, c'est-à-dire qu'il permet d'abaisser la concentration de l'acide urique dans le sang

Transporteurs au niveau des tubules rénaux Remarque Transporteurs au niveau des tubules rénaux Chercher MRP

Coefficient d’extraction rénal Mécanismes physiologiques La sécrétion tubulaire Coefficient d’extraction rénal Exemples Clr/Débit sanguin rénal (Cin – Cout)/Cin

Mécanismes physiologiques La sécrétion tubulaire PAH Filtré et intégralement sécrété par le TCP (E=1) La clairance du PAH est égale au débit plasmatique rénal PAH paraaminohippurique Clr = Q x E Débit sanguin rénal = DPR/(1-HT)

Mécanismes physiologiques La réabsorption ACTIVE (tubule contourné proximal) Transporteurs / composés endogènes Molécules organiques : glucose, acides aminés, vitamines Electrolytes : Na+,Cl -, Ca++, K+ PASSIVE Réabsorption TCP 66 % de l’eau, Na+, Cl- et K+ 90% HCO3- >90% Ca 2+, Phosphates 100% glucose, acides aminés Grande majorité des protéines Eau : suit le Na+ (concentration de l’urine primitive en urine finale) Xénobiotiques

Mécanismes physiologiques La réabsorption Physiologie débit urinaire pH urinaire Xenobiotique Facteurs influençant la ré-absorption Molécule lipophilie ionisation poids moléculaire

Vitesse d’élimination Mécanismes physiologiques La réabsorption Influence du pH urinaire Vitesse d’élimination pH urine 5 6 6.5 8 8.5 Chez l’homme, l’alcalinisation des urines accélère la clairance de l’acide salicylique : excrétion urinaire fois 4 quand pH passe de 6 à 8 - + Acides faibles + - Bases faibles

Mécanismes physiologiques Résumé : différentes combinaisons Inuline 100 Sulfanilamide 95 Ampicilline 90 Sulfamethizole 20 Céphalexine 80 123 444 134 40 Figure 9 shows a schematic representation of the renal handling of these drugs in humans compared with that of inulin. The numbers given, calculated using a plasma drug concentration of 5 pM and glomerular filtration rate of 120 ml/min, represent the rate (in percent) of the designated transport process (i.e., filtration, secretion, reabsorption, and urinary excretion) normalized for inulin glomerular filtration (600 nmoles/min). Plasma concentration of drugs were corrected by proteinbinding percentage. Thus, for example, since sulfanilamide is 5% protein- bound in plasma, its filtration rate is 95% that of inulin (95% of 600 = 570 nmoledmin). Similarly, reabsorption of sulfanilamide occurs at a rate 40% of inulin filtration, i.e., at 40% of 600 = 240 nmoles/min. 100% = 600 nmol/mL 21 246 100 55 224 122 278 Kamiya et al. J Pharm Sci, 1983, 72:440

Méthodes de mesure Recueil des urines Recueil du plasma

Méthodes de mesure Cmoyenne, T XU / T Conc temps Recueil du plasma Prise de sang Urine dans un bocal Recueil des urines temps XU / T Application à la mesure du DFG par créatinine

Méthodes de mesure Recueil du plasma Recueil des urines XU Conc AUC temps Conc Recueil des urines XU AUC Comment choisir la durée de prélèvements