Syndromes extra-pyramidaux et rachis Les traitements : "Quoi de neuf ?" Nice, Vendredi 21 Mars 2014 Dr Marc Ziégler Unité James Parkinson - Fondation A. de Rothschild - 75019 Paris

Rappel : le Locus Niger - Lésion principale : le Locus Niger

Rappel : la voie DA nigro-striée Les neurones dopaminergiques du Locus Niger, adressent leurs axones dans le Putamen : déficit en dopamine = tremblement, akinésie, hypertonie NB : baisse de 50% de la dopamine = premiers signes moteurs

Rappel : la synapse dopaminergique Putamen La dopamine est libérée dans la synapse stimule les récepteurs dopaminergiques (5 types de récepteurs) NB : les neuroleptiques bloquent Les récepteurs dopaminergiques

Les différents médicaments La L.dopa Les agonistes DA Les IMAO B Les ICOMT L’amantadine Les anticholinergiques

La L-dopa Modopar : 62,5, 125, 125 LP et 125 Dispersible Sinemet : 100, 250, 100 LP - produit génial - naturel (haricots) - efficacité ++ - tolérance ++

La L-dopa Inconvénients : - courte demi-vie plasmatique (1h30) Dyskinésies (= MPI) « plus haut on monte plus bas on descend »

Les agonistes dopaminergiques Parlodel 2,5 mg, 5 mg et 10 mg Trivastal 20 mg et 50 mg Dopergine 0,2 mg et 0,5 mg Réquip Sifrol 0,18 et 0,7 mg Neupro 2, 4, 6, 8 mg (patch) Apokinon (injectable : sous-cutané et pompe) Mécanisme d’action : agissent directement sur les récepteurs dopaminergiques (D1, D2 …) Demi-vie : de 3 à 10 heures selon les produits

Les agonistes dopaminergiques inconvénients : - hypotension, - accès de sommeil, - hallucinations, confusion, idées délirantes , - addictions (jeu, sex, alimentaire), - OMI, - valvulopathie cardiaque, …

Le neurone dopaminergique L.dopa dopamine MAO La Mono-amine-oxydase (M.A.O.) détruit environ 20% de la dopamine synthétisée

Les ICOMT Comtan 200 mg Tasmar 100 mg Stalevo Mécanisme d’action : diminue la destruction de la L-dopa au niveau plasmatique = prolonge l’effet de chaque prise de L-dopa Effets secondaires : mouvements anormaux de surdosage, diarrhée (10%), urines jaunes

Objectifs du traitement médical Les traitements actuels ne ralentissent pas la progression de la maladie Ils tentent de compenser le déficit en dopamine Par différents moyens : L-dopa, agonistes dopaminergiques, IMAO B, anticholinergiques … Tout en évitant de trop solliciter les neurones dopaminergiques restant : « ce n’est pas un vase qu’on remplit, mais un feu qu’on allume » « apporter le meilleur confort, le plus longtemps possible »

Progression du handicap créé par la maladie de Parkinson, évalué par le stade de Hoehn et Yahr auprès de 300 patients, suivis plus de 10 ans

L'évolution de la MPi diffusion des lésions Lente, progressive, globalement linéaire On décrit 3 étapes évolutives : 1 - la "lune de miel" : patient autonome, peu de gêne, bonne réponse au traitement 2 - la maladie installée : succède à la lune de miel, ne peut travailler; après 7 ans, 70 % des patients ont des FL et des MA (et 15% des "effet ON-OFF") 3 - la période de déclin (moteur et cognitif) : "les chutes annoncent le déclin" : - signes axiaux : tr de la posture, marche, chutes, déformations articulaires, - tr cognitifs, démence secondaire, - perte d'autonomie, - dysautonomie diffusion des lésions 14

Evolution de la MPI effet ON-OFF Maladie installée (70 % : FL et MA) 1- Maladie débutante effet ON-OFF 1er signe piétinement chutes déformations articulaires salivation diagnostic posture hallucinations tr cognitifs Lune de miel Maladie installée (70 % : FL et MA) le déclin 3-6 ans ... 5-8 ans ... 15 ans ou + Stade : 1-2-3 15

Ordonnance en maladie débutante Stade 1-3 16

Neurochirurgie possible Evolution de la MPI 2- Maladie installée fluctuations, MA 1er signe piétinement chutes déformations articulaires salivation diagnostic posture hallucinations tr cognitifs effet ON-OFF Lune de miel le déclin 70% des patients ont des FL 3-6 ans ... 5-8 ans ... 15 ans ou + Stade : 1-2 Stade : 3-4 Neurochirurgie possible (15% des cas) Stade : 4-5 17

« Feuille de surveillance ON-OFF ». Feuille de surveillance En vert : période ON, en rouge : période OFF 7,5 h OFF 3,5 h OFF 5,5 h OFF

Stylo à APOKINON Réglage en mg Inj sous cutanée d’apokinon : passe en « ON » en 10 minutes

Maladie installée : FL et MA FL de type ON-OFF Mme BOU ... Paris le 04/06/2012 7h 9h 11h 13h 15h 17h 19h 20h 22h 01h Modopar 125 2 2 2 2 2 1 1 1 Sinemet 100 1/4 1/4 1 1 1 1/2 1/2 Modopar 125 LP 1 1 Neupro 2 mg 1 patch Mantadix 1 1 Motilium 1 1 1 Apokinon : faire 2 à 3 inj en S-C de 2 mg en cas de blocage long Traitement pour une durée de 4 mois

Pompe à Apomorphine À partir de 4-5 inj par jour : 9 x 5 x 3 cm, 150 gr

La neurochirurgie : la stimulation cérébrale profonde (SCP) Implantation dans le noyau sous-thalamique de 2 électrodes de stimulation à haute-fréquence

Traitement d’exception : pompe à Duodopa Instillation continue de L.dopa (en gel) au niveau du jéjunum

Evolution de la MPI effet ON-OFF Maladie installée (70 % : FL et MA) 3- Maladie avancée effet ON-OFF tr cognitifs 1er signe piétinement chutes déformations articulaires salivation diagnostic posture hallucinations confusion fluctuante hallucinations Lune de miel Maladie installée (70 % : FL et MA) le déclin perte d’autonomie 3-6 ans ... 5-8 ans ... 15 ans ou + Stade : 4-5 24

Traitement de la « démence secondaire » EXELON* Améliore : la présence, la mémoire immédiate, les hallucinations visuelles, la somnolence diurne, le sommeil nocturne, les parasomnies CLOZAPINE ou LEPONEX* Améliore : - les hallucinations, les idées délirantes - l’agitation, agressivité - le sommeil Prescription réservée aux psychiatres, neurologues et gériatres avec contrôle de la NFS toutes les semaines, 18 semaines, puis tous les mois = risque d’agranulocytose aigue

Ordonnance stade avancé

Ce qui a changé en 5-10 ans La neurochirurgie SCP ++ pour les patients avec FL ou MA sévères La meilleure connaissance des Sd parkinsoniens autres (PSP, MSA ...), en particulier de la maladie à corps de Lewy La connaissance des signes non-moteurs (FL psychiques, douleurs …) Les antidépresseurs IRS (bien tolérés) La connaissance des effets secondaires des agonistes dopaminergiques : accès de sommeil, addictions au jeu, au sex, grignotage, punding … L'Exelon® (confusion, hallucinations visuelles) Le Léponex® (idées délirantes, disparition des hallucinations et de l’agressivité, améliore le sommeil), mais surveillance hématologique : agranulocytose Les ICOMT : Comtan®, Tasmar® (améliore les périodes OFF), le patch de Neupro La prise en compte des conjoints et de leur difficultés

Le stade terminal de la MP hallucinations visuelles Démence Chutes fréquentes Institutionnalisation Brain Bank de Londres, 129 MP confirmées Kempster et al, Brain 2010 5 groupes selon l'âge du décès