Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study

Décès/IM non mortel (%) Le pronostic de l’angor instable est plus défavorable que celui de l’angor stable Décès/IM non mortel (%) Mois de follow-up Angor instable/IM non-Q-wave 16 12 8 4 2 6 10 Angor stable Malgré un traitement moderne, le risque de décès ou d’IM non mortel chez un patient avec angor instable est 10 fois plus élevé que chez un patient avec angor stable (pendant les 10 premiers mois). Ce risque croissant diminue progressivement au cours de la première année. Angor instable/IM non-Q-wave - FRISC II (n=2457), 1996–1998. Angor stable – SAPAT ASA plus groupe -bloquant (n=1026), 1985–1989.

Amélioration de la fonction endothéliale Bénéfices dus à l’abaissement du cholestérol lors de Syndromes Coronaires Aigus Amélioration de la fonction endothéliale Diminution du dépôt de thrombus plaquettaire Réduction de l’inflammation

MC fatale/non fatale MI (%) La réduction des événements lors des études de prévention secondaire avec les statines est un phénomène tardif 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.00 1 2 3 4 5 6 Proportion vivants Réduction du risque, 30% Log-rank P=0.0003 Simvastatine Placebo 4S MC fatale/non fatale MI (%) 10 15 20 7 Réduction du risque, 24% P<0.001 Pravastatine LIPID Réduction du risque, 24% P=0.003 CARE Années 25 Décès/non fatal MI (%) Réduction du risque, 22% P=0.006 Gemfibrozil VA-HIT

MIRACL Raisons et hypothèse centrale Arrière-plan Aucune séparation précoce du taux d’événements MC dans les études majeures ayant pour base les statines Cependant, les études ont systématiquement exclu les patients aigus 4S- entrée >6 mois post-événement CARE- entrée 3 à 20 mois post-événement LIPID- entrée 3 mois à 3 ans post-événement Hypothèse: La réduction précoce, rapide et marquée des lipides sériques grâce à un traitement d’atorvastatine à hautes doses réduit l‘incidence d’événements ischémiques récurrents chez les patients avec angor instable aigu ou IM non-Q-wave.

Evénement coronaire aigu MIRACL Conception de l’étude : Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study Placebo 3’086 patients Atorvastatine 80 mg 4 mois MIRACL Prévention primaire Prévention secondaire 3 mois 6 mois WOSCOP AFCAPS TexCAPS 4S CARE LIPID Evénement coronaire aigu t = 0

MIRACL Concept de l’étude Placebo Hospitalisation pour syndrome coronaire aigu Atorvastatine 80mg Randomisation > 24 h. < 24-96 h. semaine 0 semaine 2 semaine 6 semaine 16 Avec contrôle placebo, en double aveugle, intention-to-treat, 16 semaines de follow-up, n = 3’086 patients

Critères d’inclusion Angor instable ou infarctus du myocarde non-Q-wave Hospitalisation pour douleurs thoraciques ou malaise (15 min. ou plus) apparus au cours des 24 heures précédentes avec 1 parmi 3 des symptômes suivants: Modifications ECG dynamiques ou par intervalles (élévation du segment ST  1 mm, sous-décalage du segment ST  0,5 mm, inversion de l’onde T  3 mm) Nouvelles modifications du mouvement pariétal à l’écho et/ou trouble de la perfusion Troponine anormalement élevée (T ou I) ou CK En outre, l’ECG (dépistage et avant randomisation) doit montrer une absence de nouvelle, ou probablement nouvelle, onde Q (30 msec)

Paramètres d’efficacité primaire Délai jusqu’à la première apparition de n’importe quel endpoint clinique primaire Décès (toute cause) IM non-fatal Arrêt cardiaque (réanimation) Angor avec signes d’ischémie du myocarde nécessitant une hospitalisation

Paramètres d’efficacité secondaire Délai jusqu’à : La première apparition de chacun des endpoints cliniques primaires. La première apparition de n’importe quel endpoint clinique primaire ou secondaire. La première apparition de n’importe quel endpoint clinique primaire suivant la sortie initiale de l’hôpital. La première apparition de chacun des endpoints cliniques primaires suivant la sortie initiale de l’hôpital.

Paramètres d’efficacité secondaires Taux de patients ayant présenté: Au moins un endpoint clinique primaire Au moins un endpoint clinique secondaire Chacun des endpoints cliniques primaires Chacun des endpoints cliniques secondaires Un décès ou un IM non mortel Modification des lipides, en pour-cent, à partir de la valeur de départ (TC, TG, HDL-C, LDL-C) à la fin de l’étude

MIRACL: Point terminal primaire

MIRACL: Nouvelle hospitalisation en raison de AUP

MIRACL: Crises cardiaques mortelles et non mortelles

MIRACL: Lipides du sang Ligne de Base Fin de l’étude moyenne des Placebo Atorvastatin deux groupes mg/dL mg/dL (% changement) Cholésterol totale 206 217 147 (+ 7%) (- 27%) LDL Cholésterol 124 135 72 (+ 12%) (- 40%) HDL Cholésterol 46 46 48 (+ 4%) ( + 5%) Triglycéride 182 187 139 (+ 9%) (- 16%) Slide 26 The observed reductions in LDL-C and TG levels in the atorvastatin group were virtually complete after 6 weeks. Patients in the placebo group had a 12% adjusted mean increase in their LDL-C levels to 135 mg/dL (3.5 mmol/L) by the end of the study. Patients treated with atorvastatin had a simultaneous adjusted mean decrease of 40% in their adjusted mean levels of LDL-C to 72 mg/dL (1.9 mmol/L). While the baseline levels of LDL-C were relatively low, after 16 weeks of treatment the mean level of 72 mg/dL achieved was lower than that seen in previous statin trials such as 4S, CARE, or LIPID [15]. Reference 15. Data on file, Pfizer Inc. P0168.PFIZER.lip.Slide_Kit.A.dh 8/1/2018 10:47 PM

Take Home Messages Une réduction d'une maladie coronaire du taux de lipides grâce à l'atorvastatine, utilisée au stade aigu précoce de l'angor instable ou en cas d'infarctus myocardique sans onde, réduit d'une manière significative les événements ischémiques. Cet avantage se manifeste avant tout chez les patients ayant un taux de cholestérol LDL bas ou normal à l'état basal. Le traitement à l'aide de l'atorvastatine devrait être initié immédiatement après l'hospitalisation même chez des patients ayant un taux de cholestérol base LDL bas ou normal. Ce traitement ne se substitue pas au traitement habituel des patients souffrant d'un syndrome coronarien aigu. Le traitement d'atorvastatine est efficace et bien toléré.