ONCO-IMMUNOTHERAPIE : quels changements pour l’hôpital ? Pr A. Vergnenègre Président de la CME Chef de service d’unité d’Oncologie thoracique et cutanée CHU de Limoges Dr B. Lortal Chef de service de la PUI Bergonié Unicancer, Bordeaux

ONCO-IMMUNOTHERAPIE : Quels changements en oncologie thoracique ?

1st Evolution of lung cancer histology over time 85% 15% 2000 CDDP-Gemcitabine CDDP-Vinorelbine CDDP-Docetaxel Carbo-Paclitaxel CDDP - Etoposide

2nd Evolution of lung cancer histology over time 2008 -Pemetrexed -Bevacizumab (Ac anti-VEGF)

Stratification for EGFR, ALK and histology EFGR-activating mutation Great advances have been made in lung cancer therapy: targeting of oncogenic drivers Stratification for EGFR, ALK and histology EFGR-activating mutation ALK translocation EGFR WT/ALK- non-squamous EGFR WT/ALK- squamous Erlotinib Gefitinib Afatinib Exon 20 T790M Osimertinib Crizotinib Ceritinib Alectinib 4–6 cycles Platinum-based doublet +/− bevacizumab +/- maintenance 4–6 cycles Platinum-based doublet ALK, anaplastic lymphoma kinase; EGFR, epidermal growth factor receptor; WT, wild-type

Paradigm Shift in Cancer Therapy Historical Paradigm: Targeting Tumor Cells New Paradigm: Targeting Immune Cells Lymphocyte Tumor Cell

L’immunothérapie Notions de base

L’immunothérapie : notions de base Cellules NK dites natural killer Cellules dendritiques Lymphocytes B et T de l’immunité adaptative LTCD4 produisent des cytokines LTCD8 se transforent en L Cytotoxiques MAIS Échappement tumoral Résistance Cellules immunosuppressives

L’immunothérapie : notions de base Non reconnaissance de l’antigénicité tumorale, inactivation des CMH (complexes majeurs d’histocomptatibilité)

L’immunothérapie : notions de base Epuisement de la réponse cytotoxique T Les cellules tumorales produisent des ligands de PD-1, blocage de la réponse immunitaire

L’immunothérapie : notions de base De co-inhibition à venir Nombreuses molécules De co-inhibition à venir Rôle important du micro environnement, la c tumorale peut le rendre très inflammatoire et immuno suppressif (interféron gamma, anti-vegf Role des Ac monoclonaux : mab, l’utilisation de souris transgéniques Ac humanisé umab, evolution vers des Ac bispécifiques (2 récepteurs)

Les tests en routine Immuno-histochimies diagnostiques : CK7, CK20….. Marqueurs INCa : EGF-R, EML4-ALK, ROS1, HER2, KRAS, BRAF, cMET, Pi3CK PDL-1 Et demain ou aujourd’hui, le NGS.

Les données cliniques sur l’immunothérapie Ou L’evidence based medicine Les recommandations de pratique clinique

Non- Squamous NSCLC : Overall survival (2 years’ follow-up) F.Barlesi et al, ESMO 2016 (1215PD)

KEYNOTE-010: Pembrolizumab vs Docetaxel NSCLC : OS, Total Population Treatment Arm Median 
(95% CI), mo Rate at 1 y HRa (95% CI) P Pembro 2 mg/kg 10.4 (9.4-11.9) 43.2% 0.71 (0.58-0.88) 0.00076 Pembro 10 mg/kg 12.7 (10.0-17.3) 52.3% 0.61 (0.49-0.75) <0.00001 Docetaxel 8.5 (7.5-9.8) 34.6% — PD-L1 TPS ≥1% Analysis cut-off date: September 30, 2015. aComparison of pembrolizumab vs docetaxel. ESMO 2015

OS, PD-L1 TPS ≥50% Stratum Treatment Arm Median (95% CI), mo Rate at 1 y HRa (95% CI) P Pembro 2 mg/kg 14.9 (10.4-NR) 53.4% 0.54 (0.38-0.77) 0.00024 Pembro 10 mg/kg 17.3 (11.8-NR) 58.1% 0.50 (0.36-0.70) 0.00002 Docetaxel 8.2 (6.4-10.7) 38.0% — Analysis cut-off date: September 30, 2015. aComparison of pembrolizumab vs docetaxel. ESMO 2015

(Phase III OAK study) Atezolizumab vs Docetaxel NSCLC Overall survival, ITT (n = 850) Any PD-L1 status HR, 0.73a (95% CI, 0.62, 0.87) P = 0.0003 Minimum follow up = 19 months Overall Survival (%) Atezolizumab Docetaxel Median 9.6 mo (95% CI, 8.6, 11.2) Median 13.8 mo (95% CI, 11.8, 15.7) Months ESMO 2016 aStratified HR. Barlesi et al, Atezolizumab Phase III OAK Study. http://tago.ca/9Hh

OS, PD-L1 EXPRESSION ON ≥ 50% TC or ≥ 10% IC TC3 or IC3; 16% of patients HR, 0.41a (95% CI, 0.27, 0.64) P < 0.0001b Minimum follow up = 19 months Overall Survival (%) Atezolizumab Docetaxel Median 8.9 mo (95% CI, 5.6, 11.6) Median 20.5 mo (95% CI, 17.5, NE) Months aUnstratified HR. bP values for descriptive purpose only. TC, tumor cells; IC, tumor-infiltrating immune cells; OS, overall survival. ESMO 2016 Barlesi et al, Atezolizumab Phase III OAK Study. http://tago.ca/9Hh

KEYNOTE-024 Study Design (NCT02142738) Key Eligibility Criteria Untreated stage IV NSCLC PD-L1 TPS ≥50% ECOG PS 0-1 No activating EGFR mutation or ALK translocation No untreated brain metastases No active autoimmune disease requiring systemic therapy Pembrolizumab 200 mg IV Q3W (2 years) R (1:1) N = 305 Platinum-Doublet Chemotherapy (4-6 cycles) Pembrolizumab 200 mg Q3W for 2 years PDa Key End Points Primary: PFS (RECIST v1.1 per blinded, independent central review) Secondary: OS, ORR, safety Exploratory: DOR aTo be eligible for crossover, progressive disease (PD) had to be confirmed by blinded, independent central radiology review and all safety criteria had to be met. ESMO 2016

Assessed per RECIST v1.1 by blinded, independent central review. Progression-Free Survival Events, n Median, mo HR (95% CI) P Pembro 73 10.3 0.50 (0.37-0.68) <0.001 Chemo 116 6.0 100 90 80 62% 50% 70 48% 15% % 60 , S 50 F P 40 30 20 10 3 6 9 12 15 18 Time, months No. at risk 154 104 89 44 22 3 1 151 99 70 18 9 1 Assessed per RECIST v1.1 by blinded, independent central review. Data cut-off: May 9, 2016. ESMO 2016

Overall Survival Events, n Median, mo HR (95% CI) P Pembro 44 NR 0.60 (0.41-0.89) <0.005 Chemo 64 100 80% 72% 90 70% 54% 80 70 % 60 , S 50 O 40 30 20 10 3 6 9 12 15 18 21 Time, months No. at risk 154 136 DMC recommended stopping the trial because of superior efficacy observed with pembrolizumab 121 82 39 11 2 151 123 106 64 34 7 1 Data cut-off: May 9, 2016. ESMO 2016

Pembrolizumab higher ORR, longer duration of response, lower frequency of treatment-related AE significantly longer PFS and OS as compared to chemotherapy Consistent with efficacy observed in Keynote 01 in chemonaive patients Platin-based CT PD1 Antibody JC. Soria ESMO 2016

Treatment algorithm for stage IV NSCLC ESMO Clinical Practice Guidelines Nivolumab Pembrolizumab PDL1>1% S. Novello et al, Annals of oncology 2016

En pratique Intérêt et nécessité d'un test PDL1 pour la prescription : permet la prescription dans l’AMM, impératif pour la L1 Importance en L2 ou plus.., possibilité de réponse Arrêt précoce, coûts En 2017, obtenir le test en routine++++ Soit il est fait et comment le médecin fait-il son choix? Soit il n’est pas fait et comment l’obtenir? En 2018, adapter ses prises en charge au PDL-1 !!!

En pratique Rebiopsies +++ Egfr-R mutés mais aussi les autres Biopsies liquides Cellules tumorales circulantes et biomarqueurs Actuellement 60 à 70% de chimiothérapies...

Conséquences organisationnelles Réorganiser les HDJ : nombre de séjours, modification des temps de passage Séparer l’HDJ en chimio et immunothérapie Secteur dédié aux effets adverses : médecine interne? Pré validation des traitements la veille…

Et demain??? Médecine personnalisée en oncologie part majeure dans les TTT A domicile : HAD, sous cutanée??? Adapté aux horaires des malades

Conclusion Médecine personnalisée point crucial des prochaines années Changements fréquents de traitement Nouvelles présentations