RADIOTHERAPIE EXTERNE CANCER ENDOMETRE M.EL MARJANY HMI Med V Rabat 02 Décembre 2017

INTRODUCTION (1) Premier cancer gynecologique dans les pays occidentaux Enjeu de santé publique Principal facteur de risque : hyperoestrogénie Place de la prévention (obésité, THS, Tamoxifen) Majorité de stade localisé (85% stadeI) Place diagnostic précoce Facteurs pronostiques Stade postop: infiltration+++, type histo., grade histo. Theme important: 2 raisons – incidence croissante pop fem marocaine vu exposition FR H+E2 endo (obesité ; mdie chronique; nulliparité; [ fenetre allongée pub précoce; menopause tardive]) ou exo ( THS contraception mal balancée prog)

INTRODUCTION (2) Quel est le TTT adjuvant optimal ??? Essais Randomisés: place de l'irradiation +++ mais beaucoup incertitudes persistent: - Hétérogénéité de la maladie - Hétérogénéité des patientes - Nombreuses stratégies TTT potentielle Ambiguité pech adj Bureau Cs patiente: TTT complementaire? Discussion interne ( surveillance? Curie? RTE? Curie+RTE? Chimio?) heterogeneité maladie (s/grpe +++) et malade ( age et comorbidité)

PLAN FACTEURS ET GROUPES PRONOSTIQUES INDICATIONS THERAPEUTIQUES TECHNIQUES D’IRRADIATION CONCLUSION Pour etre bien structuré 3parties

CHIRURGIE: Gold standard • Hystérectomie extrafasciale avec annexectomie bilatérale +/- lymphadenectomie pelvienne +/- LAo Carcinomes papillaires séreux : + omentectomie et lymphadenectomie • Classification CE: est chirurgicale ( FIGO 2009) • Facteurs pronostiques: TTT adjuvants Xie pierre angulaire pech Kc endometre: d’abord Classif Xie interet TTT piece op : nous livre FPc orienter Decision TTT adjuvant

Facteurs pronostiques qui vont influer le choix du traitement adjuvant

• Stade I: 80% • Stade II: 60% • Stade III: 30% • Stade IV: 5%

Sous-type histologique On oppose : endometroide le +frqt Bas Gr ,svt superficiel, ev indolente aux Type 2: hereusement moins frqt Gr elevé , svt infiltrant et ev agressive

Grading OMS Degré de différenciation constitue Grade 1: ≤ 5% de zones solides Grade 2: 6-50% de zones solides Grade 3: > 50% de zones solides • Taux de survie à 5 ans pour st I: Grade 1 : 92% Grade 2 : 87% Grade 3 : 74%

Profondeur d’infiltration myometriale SG à 5 ans stade I 85 % si musc superficiel 60 % si musc profond Corrélation: invasion myometriale / grade/ N+ Probabilité de récidive/ (A) infiltration myométre (B) grade Creutzberg et al, JCO 2004

Emboles vasculaires Ce facteur a benefecier de +sieurs etudes Ici analyse poolée faite par Bosse

Emboles vasculaires

GROUPES PRONOSTIQUES A la lumiere de ces FPc on va selectionner les differents groupes Pc en fct du risque de recidive On va presenter ici les groupes Pc adopté par la confernce de consensus en 2016 entre ESMO ESGO ESTRO

Place de la radiothérapie dans la prise en charge postopératoire cancer endomètre

Groupe à faible risque de récidive Carcinome endométrioïde Stades IA (< 50% MI), G1-G2, EV=0

Groupe à faible risque de récidive

Groupe à faible risque de récidive: Carcinome endométrioïde Stades I, G1-G2,<50% MI, EV=0: Taux de rechute : 0 à 3 % SURVEILLANCE On va pas TTT 97 patientes pour eviter 3 rechutes et qui en plus sont facilement rattrapable

Groupe à risque intermédiaire Vous connaissez le Pb des groupes intermediaire; il y a un peu de tout se rapproche du Faible risque d’autre qui se rapproche du haut risque Dans ce regroupement on differencie les vraies intermediare de ceux qu’on a appellé high intermediate risque

Radiothérapie externe Phases III: (Aalders Obstet Gynecol 1980) PORTEC 1 (Creutzberg, Lancet 2000) GOG 99 (Keys, Gynecol Oncol 2004 MRC ASTEC/NCIC CTG EN.5 (Orton, JCO 2007) Les lésions du groupe à risque intermédiaire sont toutes limitées à l’utérus. Ce groupe a fait l’objet de plusieurs essais randomisés incluant plus de 2500 patientes afin d’étudier l’intérêt d’une irradiation pelvienne adjuvante par comparaison à une simple surveillance, Meta-analyse Cochrane Kong: 4,273 patientes issues de 08 ER (Aalders 1980; ASTEC/EN.5; GOG 99; PORTEC-1; PORTEC-2; Soderini 2003; Sorbe 2009; Sorbe 2011) Ann Oncol 2007;18:1595–604

Radiothérapie externe postopératoire (Contrôle loco-régional) PORTEC 1 (N=715) IB G2-3, IC G1-G2 GOG 99 (N=392) IB-IC MRC ASTEC/NCIC CTG EN.5 (N=905) IA G3, IB G3, IC/IIA G1-3 Radiothérapie 4 champs (n=177) 3 champs (n=61) 2 champs (n=101) 46 Gy en 23 fr 4 champs 2 champs 50,4 Gy en 28fr *Curiethérapie (52% dans les 2 bras) 45 Gy en 25 fr protocole chir Chir+RTE Chir Recidive locale (%) 13,7 4,2 8,9 1,6 6 3 VAGINALE 10 2 6,9 PELVIENNE 3,4 2,5 0,5 p < 0,001 p < 0,01 p= 0,038

Radiothérapie externe postopératoire (Survie globale) PORTEC 1 GOG 99 MRC ASTEC/NCIC CTG EN.5 Chir Chir +RTE Chir+RTE Survie Globale (%) à 5 ans à 4 ans 85 81 86 92 84 Récidive à distance 7 7,9 6,4 5,3

Radiothérapie externe postopératoire (Toxicité) PORTEC 1 MRC ASTEC/NCIC CTG EN.5 Chir Chir+RTE Toxicité tardive Grade 1à4 Grades 3 ou 4 4% 26% (3% G 3 ou G4) 3% 7% p <0,0001

Radiothérapie externe postopératoire RTH: améliore le CLR : rechute pelvienne de 72 % (gain absolu de 6 %). - pas d’effet sur les métastases - pas d’impact sur la SG - Toxicité sig > importante (RT non 3D; Co60; 1/3 patients PORTEC 1: 2 Fx)

Groupe à risque intermédiaire « à haut risque » PORTEC 1 GOG 99 Risque de récidive locorégionale : 20% Bras observation VS 5% Bras RTE Facteurs de risque: - Age ≥ 60 ans - invasion myomètre ≥ 50% - Grade 3 Groupe haut intermédiaire risque ≥ 2 FR Groupes a risques: - Age > 70 ans avec 1 FR - Age > 50 ans avec 2 FR - Quelque soit l’age avec 3 FR Les facteurs de risque: - Infiltration du myomètre ≥ 50% - Présence d’emboles vasculaires Alors comment on a individualisé le groupe High intermediate risque Dans le PORTEC 1 et GOG 99: on a observé qu’un groupe de patiente tiraient beaucoup plus de benefice de RTE que le reste du

Radiothérapie externe ou Curiethérapie. PORTEC 2 Lancet Radiothérapie externe ou Curiethérapie ? PORTEC 2 Lancet. 2010 Mar 6;375(9717):816-23

Radiothérapie externe ou Curiethérapie ? PORTEC 2 Toxicités et qualité de vie Diarrhée Radiothérapie externe: 22% Curiethérapie: 6% Impact sur la vie quotidienne (p < 0,001) Persiste au delà de 24 mois

Groupe à risque intermédiaire Stade IB (≥50% MI); endometrioide, G1-2, EV=0 1-Standard: 2- Option: Age < 60 ans: (Level of evidence ( LOE): II Strength of recommendation: C) CURIETHERAPIE VAGINALE SURVEILLANCE

Groupe à risque intermédiaire «à haut risque » Stade IA(<50%MI);endometroide, G3, EV +/- Ou Stade I A/B; endometroide, G1 G2, EV+ 1- CURAGE STADIFICATION FAIT: N- Standard Option ( LOE III) 2- CURAGE NON FAIT: EV+: - Gr3 et EV=0 CURIETHERAPIE VAGINALE SURVEILLANCE RADIOTHERAPIE EXTERNE CURIETHERAPIE SEULE

Groupe à Haut Risque de récidive

Groupe à Haut Risque Pc mauvais: récidive pelvienne métastase à distance risque décès par maladie Aalders: Bras obs stade IC G3 décès 27,5% Obstet Gynecol 1980;56:419–27 Ayhan: 68 stades IIIA-B 41% rechute (13% LR; 19% métas; 9% LR+ métas) Eur J Gynaecol Oncol 2002;23:553–6. RTE: TTT adjuvant standard améliore contrôle locorégionale Contrôle systémique: place de la chimiothérapie ?

Radiothérapie externe vs chimiothérapie trois essais randomisés ont comparé une chimiothérapie adjuvante à une radiothérapie pelvienne GOG 122: Uniquement le taux de survie à 5 ans ajusté sur le stade était meilleur pour le groupe chimiothérapie (55 % versus 42 %). 4 % des décès bras chimiothérapie contre 2 % dans le bras radiothérapie J GOG: aucune différence en termes de survie globale ou de survie sans progression n’a été retrouvée. Une analyse en sous-groupe montre que les patientes de stade IC (IB dans la nouvelle classification TNM) de plus de 70 ans, des stades IC de grade 3, ou de stade II et IIIA avaient un taux de survie sans progression plus élevé en faveur du bras chimiothérapie (83,8 % versus 66,2 % ; log-rank test, p = 0,024 ; hazard ratio [HR] = 0,44). Les événements toxiques de grade 3-4 étaient rapportés à 4,7 % pour le groupe chimiothérapie versus 1,6 % pour le groupe radiothérapie.

Radiothérapie externe vs chimiothérapie nécessaire Mais seule : insuffisante !! Nécessité radiothérapie: récidive LR Récidive LR Métastases a distance Multi modalité = ASSOCIATION RTH – CT ??

ASSOCIATION SÉQUENTIELLE radio chimiothérapie vs radiothérapie seule NSGO-9501/EORTC-55991 trial: ( 383 Patientes HR: RT vs CT+ RT ou RT+CT) Hogberg : Analyse « poolée » (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 and MaNGO ILIADE-III) MaNGO ILIADE-III study ( 157 patientes HR: 3 AP+ RT vs RT) Eur j cancer 4 6 ( 2 0 1 0 ) 2 4 2 2 –2 4 3 1 - NSGO/EORTC 55991: Cet essai a été le premier à montrer une réduction du risque relatif de 33 % pour les récidives ou les décès en faveur de la combinaison radiochimiothérapie (HR = 0,64 - Un second groupe, du Mario Negri Institute lanca un autre essai (ManNGO ILIADE-III): Les résultats allaient dans le même sens que l’essai NSGO/EORTC 55991, mais ils n’ont pas été significatifs.

ASSOCIATION SÉQUENTIELLE radio chimiothérapie vs radiothérapie seule Dans l’analyse « poolée » de ces deux études, faites par Hogberg et al. [12], la survie globale approche la significativité avec un gain en faveur du traitement combiné (HR = 0,69 ; IC 95 % : 0,46-1,03 ; p = 0,07) tandis que la survie spécifique est significative (HR = 0,55 ; IC 95 % : 0,35-0,88 ; p = 0,01). La conclusion était donc que l’association radiothérapiechimiothérapie augmente la survie sans progression chez ces patientes à haut risque.

ASSOCIATION SÉQUENTIELLE radio chimiothérapie vs radiothérapie seule Conclusion: La radiothérapie-chimiothérapie séquentielle augmente la survie sans progression chez ces patientes à haut risque

ASSOCIATION CONCOMITTANTE de radiothérapie et chimiothérapie PORTEC 3 GOG 258 GOG 249

R PORTEC 3 660 patients (1:1) Pelvic Radiotherapy 48.6 Gy in 1.8 Gy/fr IB G3 +/-LVSI; stage II or III; or serous/clear cell Pelvic Radiotherapy 48.6 Gy in 1.8 Gy/fr R Chemo-Radiotherapy 2 cycles of cisplatin 50 mg/m² week 1 and 4 of RT, followed by 4 cycles carboplatin AUC5 and paclitaxel 175 mg/m² at 3-week intervals

PORTEC 3 (ASCO Juin 2017: Abstract 5502). Adjuvant chemotherapy given during and after pelvic radiotherapy for treatment of HREC did not significantly improve 5-year FFS and OS, compared with RT alone. For women with stage III EC FFS was however significantly improved with CTRT by 11% at 5 years. Follow-up will continue to evaluate long-term outcomes. Clinical trial information: NCT00411138 Publié sous forme d’abstract et présenté sous forme de communication orale dans le dernier congrés de l’ASCO juin 2017 On attendait bcp de cet essai mais les resultats ont montré qu il n y a pas de gain en matiére de OS PFS Cependant le s/grpe Stade III tirait profit de cette association: 11% PFS a 5 ans

Récidive pelvienne et LAo GOG258 A randomized phase III trial of cisplatin and tumor volume directed irradiation followed by carboplatin and paclitaxel vs. carboplatin and paclitaxel for optimally debulked, advanced endometrial carcinoma. Presented Friday, June 2, 2017 ASCO Clinical trial information: NCT00942357 RT+CDDP + 4 CARBO-PACLI 6 CARBO-PACLI HR [ IC ] Population: -stade III IVA <2 cm residual disease, - type 2 stade I et II 334 360 Récidive vaginale 3% 7% 0,36 [0,16- 0.82] Récidive pelvienne et LAo 10% 21% 0,43 [0,28- 0,66] Métastases a distance 28% 1,36 [ 1- 1,86] RFS 0,9 [ 0,74 – 1,10 ] ( follow up 47 mois ) Toxicité > grade 3 58% 63% Meme bras experimental que le PORTEC 3 mais bras de reference : chimio seule

R GOG 249 A total of 601 pts Pelvic external beam radiation therapy stage I endometrioid ( age, G3, ≥ 50% MMI, and LVSI +), stage II stage I-II serous or clear cell  Pelvic external beam radiation therapy 4-field or IMRT  45 Gy /5 weeks +/- VBC ( S/CC tumors or stage II) R  Vaginal cuff brachytherapy (HDR or LDR) + Chemotherapy : 3 cycles paclitaxel 175 mg/m2 carboplatin AUC 6 q 21 days

GOG 249 Conclusion This study did not demonstrate a superiority of VCB/C to PXRT in women with HR endometrial cancer. Acute and late toxicity and pelvic and para-aortic nodal failure were more frequent in the VCB/C arm. Both arms appeared to be well tolerated with high completion rates. PXRT remains an effective, well-tolerated, and acceptable adjuvant treatment in patients with high risk, early-stage endometrial carcinoma.

Stade IB( ≥50%) endometroide, G3,EV+/- 1- CURAGE STADIFICATION: N0 2- CURAGE NON FAIT: A- RADIOTHERAPIE EXTERNE (CONTRÔLE PELVIEN; SSR) B- CHIMIOTHERAPIE SEQUENTIELLE ( PFS ET CSS) C- L’ASSOCIATION > MONOTHERAPIE RADIOTHERAPIE EXTERNE Ou +/- CHIMIOTHERAPIE CURIETHERAPIE

STADE II 1- CURAGE STADIFICATION: N0 2- CURAGE NON FAIT: A- G1-2; EV=0 CURIETHERAPIE VAGINALE B- G3 ou EV+ RTE +/- Boost CURIE +/- CHIMIO RTE+/- Boost CURIE +/- CHIMIO SEQUENTIELLE si G3 ou EV+

STADE III SANS RÉSIDU TUMORAL RTE recommandée: améliore CL, PFS, OS ( IIIC). Chimioth recommandée : PFS et CSS améliorée St III: ASSOCIATION CHIMIO-RADIOTHERAPIE > MONOTHERAPIE IIIA,IIIB,IIIC1 : CHIMIO + PXRT IIIC2 : CHIMIO + RTE étendue aux LAo

TUMEURS NON ENDOMETROIDE UTÉRUS 1- TUMEURS SÉREUSE PAPILLAIRE ET À CELLULES CLAIRES: Encourager chimio essais clinique 2- TUMEURS INDIFFÉRENCIÉES ET CARCINOSARCOME: Considérer RTE ( essais cliniques) A- St IA,EV=0: CURIE SEULE sans CHIMIO B- St ≥ IB : RTE + CHIMIO surtout N+ CHIMIOTHERAPIE +++

LA RADIOTHÉRAPIE EXTERNE EVOLUTION DES TECHNIQUES

2000 1980-90 1960-70 IMRT RC 3D RTH 2D

RTH CONFORMATIONNELLE 3 D Rationnel: consiste à adapter la forme des fx d’irradiation aux contours du volume cible reconstruits en 3 D Diminution de l’irradiation des OAR ( vessie, rectum, intestin grêle) Diminution de la morbidité de la RTH

RCMI La forme la plus aboutie de la RC3D: 2 concepts: Variation volontaire de la dose (fluence) réalisée au cours d’une même séance d’irradiation la planification dosimétrique inverse Champ modulé

RCMI IMRT reduced the volume of bowel undergoing > 30 Gy RT IMRT reduced the average volume of rectum and bladder irradiated at the prescription dose

Installation des patientes Décubitus dorsal, les bras sur la poitrine ou au dessus de la tête Contention: Cale-pied et billot sous les genoux obligatoire: ( si possible avec indexation à la table de traitement) Pour une meilleure reproductibilité Maitrise du remplissage du rectum et de la vessie ? Pas de consensus dans la littérature mais dans l’idéal… Le rectum doit être vide La vessie doit être modérément remplie Conseils diététiques et protocoles de remplissage de la vessie

Acquisition des images scanographiques Zone d’acquisition pour disposer de coupes au minimum sur 2 cm au dessus et au dessous du PTV. entre l’interligne L2-L3 et 2 cm sous les petits trochanters en cas d’irradiation pelvienne seule, entre T10-T11 et 2 cm sous les petits trochanters en cas d’irradiation lombo-aortique. Scanner injecté impératif pour la délinéation des aires ganglionnaires

Définition des volumes cibles Cancers de l’endomètre

Définition du CTV CTV = CTV T + CTV N

Définition du CTV T Cancer de l’endomètre CTV T:Le 1/3 supérieur du vagin (Discuter irradiation du vagin en totalité pour prévenir les métastases sus-urétrale pour les grades 3) et les tissus mous du paravagin et des paramètres délinéés sur un scanner vessie confortablement pleine ou 2 scanns vessie pleine puis vessie vide pour créer un ITV qui tient compte des mouvements en fonction de la réplétion des organes à risque Small W et al. IJROBP 2008;71:428-434 (RTOG)

CTV N + Ganglions macroscopiquement envahis détectés par le(s) meilleur(s)examen(s) d’imagerie + Ganglions à haut risque d’envahissement microscopique Les ganglions ilio-obturateur (internes,externes,obturateurs) Les ganglions iliaques primitifs Les ganglions présacrés si atteinte ganglionnaire et/ou atteinte des paramètres ou ligaments utérosacrés Les ganglions inguinaux si atteinte du 1/3 inf du vagin ou vulve Les ganglions lombo-aortiques si macroscopiquement atteints Si curage positif

Délinéation du CTV N : Vaisseaux + 7 mm Taylor et al. used magnetic resonance imaging with intravenous injection of iron oxide particles to identify the location of pelvic lymph nodes in 20 patients with gynecologic tumors. A 7-mm margin around the vessels encompassed >95% of the common iliac, internal iliac, medial and anterior external iliac, and obturator lymph node contours. The presacral and lateral external iliac lymph node regions however, were not adequately covered by the 7-mm uniform margin. Taylor A et al. IJROBP 2005;63:1604-1612

Délinéation CTV N: Atlas RTOG de contourage ( meilleure reproductibilité) The RTOG a conduit an international collaberation of cooperative groups in the development of the atlas. The groups included the RTOG, GOG, NCInstitute of Canada, ESTRO, and American College of Radiology Imaging Network Results: The committee achieved a consensus CTV definition for postoperative therapy for endometrial and cervical cancer. The CTV should include the common, external, and internal iliac lymph node regions. The upper 3.0 cm of the vagina and paravaginal soft tissue lateral to the vagina should also be included. For patients with cervical cancer, or endometrial cancer with cervical stromal invasion, it is also recommended that the CTVinclude the presacral lymph node region GG iliaques interne-externe GG iliaques primitifs GG lombo-aortiques

Définition du PTV Cancers de l’endomètre

PTV: Précision du positionnement Procédure de vérification en temps différé : 7 to 10 mm réel : 3 to 5 mm Stroom J et al : IJROBP 2000;46:499-506

PTV :Mouvement interne du vagin après hystérectomie 15 patients underwent T2-IRM before and weekly during the course of their EBRT. The vaginal CTVs and the surrounding organs were delineated. PTV margins were derived from the boundaries of the CTVs in the main directions and correlated with changes in the volumes of OAR

PTV :Mouvement interne du vagin après hystérectomie Mouvements: A-P: 2,3 cm +++ Lat: 1,8 cm Cranio-caudal: 1,5 cm Marge CTV-PTV: (couverture inadéquate ≥5% ) 1,5 cm: 3,3% 1cm : 20,6% PTV= CTV +1,5 cm Jurgenliemk-schultz I et al : Radiother Oncol 2011;98:244-248

Dose: Fractionnement/Etalement Dose : 45 à 50,4 Gy en 25 a 28 fractions de 1.8Gy/Fr. Prescription de dose : point ICRU Vol cible: dose comprise entre 95 et 107 % de la dose prescrite.

Organes a risque Rectum  V60<50% V70<25% V74<15% Vessie  V60<50% L’intestin grêle Ne pas dépasser 40Gy sur un grand volume. Têtes fémoralesV50<10% V30<15%

Take Home Messages Bonne connaissance des facteurs pronostiques Meilleure sélection des populations La RTH: le CL (60-70%)

Take Home Messages Groupe a bas risque: surveillance Groupe a risque intermédiaire : Désescalade TTT: RTE curiethérapie vaginale Stades I à risque intermédiaire haut: Curiethérapie vaginale RTE pelvienne: si EV+ Groupe a haut risque : intensification des traitements RCC + CT (PORTEC 3)

CONCLUSION ROLE DE LA MULTIDISCIPLINARITÉ ++++