TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B Patrick Marcellin

L’HÉPATITE B EN FRANCE 0,7% (300.000) porteurs chroniques* - 3ème cause de cirrhose et CHC Mortalité: 1500/an** < 150 000 dépistés 15 000 traités 1500 nouveaux traités par an * InVS 2005 ** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVS Marcellin et al. J Hepatol 2008

QUI TRAITER

QUI TRAITER Guidelines EASL Indications semblables pour HC AgHBe + ou AgHBe - 2. Indication dépend de: - ADN VHB - ALAT - PBH EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ADN VHB < 4 log ALAT = N EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ADN VHB < 4 log ALAT = N Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log et/ou ALAT > N PBH > A1/F1 Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Traiter Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

COMMENT TRAITER

TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entécavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe 64% p<0,001 17% Moucari et al. J Hepatol 2009 in press

HBsAg SEROCONVERSION HBs: LE CHAMPION DES CRITÈRES HBe ADN VHB négatif 1 2 3

EVOLUTION (10 ans) APRÈS TRAITEMENT IFN AgHBs+ AgHBs- CHC : 6 0 Ascite : 5 0 Hemorhagie: 0 0 Transplantation: 0 0 Mortalité (CHC): 4 0 Moucari et al. J Hepatol 2009 in press

CINÉTIQUE DE L’AgHBs Moucari et al. AASLD 2007

TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

Resistance à la Lamivudine (mutations YMDD) 80 70 60 Incidence Resistance (%) 53 42 40 24 20 1 an 2 ans 3 ans 4 ans

TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+ Efficacité à 3 ans 80 2 ans 3 ans 56 60 % 45 51 40 28 42 43 20 21 29 12 ADN VHB - AgHBe - Séroconversion HBe Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008

ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe - Résultats à 5 ans 100% 90% 77% 77% 80% 71% 68% 67% 70% 60% Patients (%) 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1 2 3 4 5 ADN VHB négatif . Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

RESISTANCE : ADV vs LAM 1 2 3 4 5 69 LAM (YMDD) 66 80 69 LAM (YMDD) 66 ADV (N236T, A181V) 60 53 Incidence Resistance (%) 42 40 29 24 18 20 11 3 1 2 3 4 5 Ans Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

PREDICTION DE LA RESISTANCE A L’ADV - ADN VHB < 3 log à S48 3% - ADN VHB > 3 log à S48 > 50% Marcellin et al. J Hepatol 2006

TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

ENTECAVIR VS LAMIVUDINE ADN VHB négatif à 1 an 90% 72% 67% 36% Entecavir Lamivudine P<0,001 P<0,001 AgHBe + AgHBe - Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006

ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe + ADN VHB négatif (sous-groupe de 146/354 patients) 100 80 90% 91% 94% 85% 60 58% 40 20 N=146 N=140 N=134 N=112 N=94 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans Han et al. AASLD 2007

ENTECAVIR Resistance à 5 ans LAM naifs* 1,2%** LAM resistants* 51% * Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008 ** Stable entre 3 et 5 ans

TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS 88% 70% 60% 60% 50% N=1370 40% 30% 20% Therapeutic Response HBV DNA suppressed to ≤ 5 log10, with ALT normalized OR HBeAg loss 10% 0% AgHBe + AgHBe - . Lai et al. NEJM 2007

TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS 88% 82% 70% 60% 56% 60% 50% N=1370 40% 30% 20% Therapeutic Response HBV DNA suppressed to ≤ 5 log10, with ALT normalized OR HBeAg loss 10% 0% AgHBe + AgHBe - . Lai et al. NEJM 2007

TELBIVUDINE Resistance à 2 ans AgHBe + 22% AgHBe - 8,6% Lai et al. NEJM 2007

Telbivudine chez les patients AgHBe - ADN VHB <7 log10 (n=91) S 24 95% ADN VHB - S 104 91% ADN VHB - 2% resistance Zeuzem S et al. Baseline parameters predict both early virologic response and longer term outcomes for telbivudine-treated patients with chronic hepatitis B (the GLOBE study). Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A. Zeuzem S et al. AASLD 2007

TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entécavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

TENOFOVIR ADN VHB NÉGATIF A 1 AN 93%* 73%* Therapeutic Response HBV DNA suppressed to ≤ 5 log10, with ALT normalized OR HBeAg loss AgHBe + AgHBe - . Marcellin et al. NEJM 2008 * Stable à 2 ans (AASLD 2008)

TENOFOVIR Resistance à 2 ans AgHBe + 0% AgHBe - 0% Marcellin et al. AASLD 2008 Heathcote et al. AASLD 2008

PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA SEROCONVERSION ADN VHB Séroconv Séroconv (log) HBe HBs - Lamivudine 5.0 18% 0% - Adefovir 4.0 12% 0% Entecavir 7.0 21% 1,6% - Telbivudine 6.5 26% 0% - Tenofovir 5.5 21% 3,2%

TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entécavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

DANS L’HEPATITE CHRONIQUE IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe -

HBV DNA < 400 copies/mL 87% 80 73% 70 63% 60 50 40 30 20% 19% 20 7% 10 IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM LAM Conclusion: Rates of virological response one year after EoT are similar to those 24 weeks after EoT Fin Tx S24 post-Tx Marcellin et al. NEJM 2004

NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 4% 3% 3% 2% 0% 0% HBs - Séroconversion HBs Marcellin et al. NEJM 2004

FACTEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSE ALT élevées (>3N) ADN VHB bas (<7 log)

IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS 50 40 Patients (%) 36 30 31 20 19 18 10 8 4 ALAT N ADN VHB <400 cp/mL AgHBs négatif Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press

IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS 50 40 Patients (%) 36 30 31 20 44% 19 18 10 8 4 ALAT N ADN VHB <400 cp/mL AgHBs négatif Marcellin et al. Gastroenterology 2009 in press

COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N ADN < 1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log < 1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log 6

COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log Si ADN + à S24-48 Changer analogue EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press 6

COMMENT AMÉLIORER L’EFFICACITÉ? Bien sélectionner les patients+++ Nouveaux antiviraux? Diminuer la résistance? Augmenter la séroconversion HBs (quantification de l’AgHBs)

AgHBs: “Stopping Rule” Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12 RSP + PPV = 89 % 48 Patients traités par IFN PEG a2a RSP - NPV = 90 % Week 12 ↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL Moucari et al. Hepatology 2009

IFN PEG + LAM > IFN PEG ou LAM Traitement 7 IFN PEGa2a + placebo lamivudine + lamivudine 6 Mean HBV DNA (log10 cp/mL) 5 4 – 4.1 3 – 4.2 0.9 log – 5.0 2 6 12 18 24 30 36 42 48 Semaines Marcellin et al. NEJM 2004

CONCLUSION L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une réponse prolongée chez 1/3 des malades, avec une probabilité de séroconversion HBs élevée (15% par an). Les analogues actuels (entecavir, telbivudine, tenofovir) permettent de contrôler l’hépatite chronique B chez 70%-90% des malades.

Avec les analogues actuels: CONCLUSION Avec les analogues actuels: L’incidence de la résistance est très faible (exiger ADN VHB indétectable) Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48 semaines). Elle peut être prévenue: « switch » avec un autre analogue ou l’IFN PEG - Le bénéfice d’une bithérapie d’emblée n’a pas été démontré.

CONCLUSION Les bithérapies d’analogues ne sont pas plus efficaces mais pourraient diminuer la résistance à très long terme (tolérance?). La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule ayant montré sa supériorité. Les bithérapies IFN PEG + nouveaux analogues sont en cours d’évaluation.

QUANTIFICATION DE L’AgHBs = L’AVENIR - AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S: HBV “stopping rule” - pas de diminution de l’AgHBs: arrêt du traitement - diminution de l’AgHBs: continuer le traitement

Telbivudine chez les patients AgHBe + ADN VHB <9 log10 and ALAT ≥2N 71% ADN VHB - S 104 89% ADN VHB - 52% seroconv HBe 1,8% resistance Zeuzem S et al. Baseline parameters predict both early virologic response and longer term outcomes for telbivudine-treated patients with chronic hepatitis B (the GLOBE study). Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A. Zeuzem et al. AASLD 2007 Buti et al. Gastroenterol Hepatol 2008

COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ? - Nouvelles molécules - Associations

NOUVEAUX ANALOGUES NUCLEOS(T)IDIQUES  Emtricitabine (FTC) AMM?  Clevudine (L-FMAU) Phase III  Pradefovir Stop  Autres ? Asselah et al. GCB 2008

ASSOCIATIONS 1 +1 > 1 ? - Adefovir + lamivudine NON - Emtricitabine + adefovir NON? - Telbivudine + lamivudine NON - IFN PEG + lamivudine OUI Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

PEG IFN + LAM vs LAM LAMIVUDINE RESISTANCE 8 Traitement -5.0 -4.2* 7 6 Moyenne ADN VHB (log10 copies/ml) 5 4 18% lamivudine P<0.001 3 <1% PEG IFN a2a + lamivudine 2 6 12 18 24 30 36 42 48

TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH” Diminution moyenne (Log 10 ADV (n=45) ADV – LDT (n=45) 9 LDT (n=45) copies/mL +/- SE) 8 7 10 6 5 Diminution moyenne (Log 4,27 4 3,02 3 3,00 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines Marcellin et al. EASL 2007

TENOFOVIR ADN VHB NÉGATIF A 1 AN 93% 91% Therapeutic Response HBV DNA suppressed to ≤ 5 log10, with ALT normalized OR HBeAg loss AgHBe - . Marcellin et al. AASLD 2008