Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou Septembre 2017

La (pharmaco)toxicologie Toxicodynamie Toxicocinétique Action du toxique sur l’organisme Action de l’organisme sur le toxique

Population Dose-Response Mild Extreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Majority of Individuals Average Effect

Les étapes de la genèse d’un effet toxique Exposition à l’agent toxique Réponse toxique ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE

? TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE Exposition à l’agent toxique Réponse ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase ? TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE

Aspects mécanistiques (Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... …

Aspects mécanistiques (Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... … Mécanismes du devenir des xénobiotiques dans l’organisme Physiologie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ... Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …

(Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie Aspects quantitatifs Quantification des effets Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition interne) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

Relations dose externe-exposition interne-effet Réponse Boite noire Profil de concentration Dose Réponse Toxicocinétique Toxicodynamie

Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique Relations dose externe-exposition interne-effet Dose Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque

variabilité (pharmaco)toxicodynamique Concentrations plasmatiques en digoxine (un médicament) avec et sans effets toxiques chez l’Homme

Différences interspécifiques d’origine (pharmaco)toxicocinétique variabilité (pharmaco)toxicocinétique Différences interspécifiques d’origine (pharmaco)toxicocinétique Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chèvre Chien Réflexe Temps (min) Palpébral Concentration (mg/L) 50 35 120 Réveil Temps (min) Concentration (mg/L) 110 10 750

Exposition interne

TOXICODYNAMIE Exposition interne Effets

Exposition interne Effets TOXICODYNAMIE Concentration maximale sans effet Exposition interne Effets

Exposition interne Dose externe Effets TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE Concentration maximale sans effet NOAEL Exposition interne Dose externe Effets

PARAMETRES D’EXPOSITION INTERNE Aire sous la courbe des concentrations = AUC Concentration moyenne

Paramètres pharmaco(toxico)dynamiques Notions Paramètres PD 1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum 2 - Puissance 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum 3 - Sélectivité/sécurité 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques

Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie

Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques http://www.icp.org.nz/  click

La relation qui lie toxicocinétique et toxicodynamie Clairance Biodisponibilité Dose = X Exposition interne Clairance Biodisponibilité Dose = X AUC

X Concentration moyenne La relation qui lie toxicococinétique et toxicodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps = X Concentration moyenne Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques

La modélisation en (pharmaco)toxicocinétique Les différentes approches Approche par les moments statistiques Modèles compartimentaux Modèles physiologiques Modèles toxicocinétiques/toxicodynamiques (Pharmaco)Toxicocinétique de population

Les modèles compartimentaux 1 Observations Temps Concentrations 1 2 3 1 2

Bases physiologiques des modèles compartimentaux Compartiment central K12 K21 Périphérique 2 Compartiment périphérique poumon coeur rein foie tissus organes K10 Central 1

Bases physiologiques des modèles compartimentaux Modèles mamillaires 3 1 2 Circulations capillaires moins perméables muscle Circulation capillaires fenêtrés viscères splanchniques Sang Poumons Foie Reins Organisation anatomique

Bases physiologiques des modèles compartimentaux Modèles caténaires 1 2 3 PLASMA eau extracellulaire CELLULE eau intracellulaire Espaces hydriques

Les modèles physiologiques Injection bolus QIS Cvenous Injection site VIS CIS QFat Cvenous Fat VFat CFat Blood (plasma) VBlood CBlood QTOT Muscle VMuscle CMuscle QMuscle Cvenous Cblood (arterial) Kidney Vkidney CKidney QKidney Cvenous ClKidney Liver VLiver CLiver QLiver Cvenous QOT Cvenous Other tissues Vot Cot