LA MALADIE CŒLIAQUE Hôpital Cheikh Khalifa Ibn Zaid 26 MAI 2016 CHRAIBI Fouzia Laboratoire BIOLAM

LA MALADIE COELIAQUE 1 .Définition II .Epidémiologie III. Physiopathologie IV .Aspects cliniques V .Biologie 1. Malabsorption 2. Anticorps 3.HLA VI. Complications VII. Traitement VIII. Intolérance au gluten et FODMAPS IX. Conclusion

DEFINITION Entéropathie acquise survenant chez des sujets génétiquement prédisposés Induite par le gluten contenu dans les céréales . Provoquant une réponse immunitaire T et B Atrophie villositaire du grêle Syndrome de malabsorption Souvent associée à d’autres MAI : DID, thyroïdite, PR, GS…

EPIDEMIOLOGIE Surtout en Europe du nord, Maghreb, Australie, EU Au Maroc : prévalence de 0,5 à 1% de la population, 5,6 % au Sahara 2 fois + chez la femme adulte que chez l’homme Les retards du diagnostic fréquents estimés à environ 12 ans. Dans le cadre d’une étude multicentrique menée auprès de généralistes et faisant intervenir une stratégie active de recherche de cas à l’aide de tests sérologiques chez les adultes, le taux de diagnostic était 32 à 44 fois plus élevé.

Facteurs de prédisposition génétique PHYSIOPATHOLOGIE Facteurs de prédisposition génétique Forte prévalence familiale : la fréquence est de : 10% chez les apparentés de 1er° 75% chez les jumeaux monozygotes Forte association avec des gènes HLA de classe II : 90% des patients : HLA DQ2(DQA1*0501(alpha) et DQB1*02(beta)) 10% des patients :HLA DQ8(DQA1*0301 et DQB1*0302) Mais 30% des caucasiens =DQ2/8 !! L’absence d’HLA DQ2/DQ8 a une VPN de 100% Association avec des gènes non liés au HLA : gène CTLA-4 (cytotoxique T lymphocyte associated-4 ) code un antigène de surface des lymphocytes activés induisant leur apoptose

HLA DQ2 /DQ8 HLA-DQ proteines composées de 2 subunités  et  Correspondant aux gènes DQA1 pour  et DQB1 pour ß . DQ2 genotype: Allele DQA1*05 combiné à DQB1*02 DQ8 genotype: Allele DQA1*0301 combiné à DQB1*0302

PHYSIOPATHOLOGIE Exposition au gluten Les graminées sont constitués d’un sucre (amidon) et de gluten (ensemble de différentes protéines) Parmi ces protéines, certaines riches en proline et en glutamine (d’où leur nom prolamines) ce sont dans le : Blé : α β γ gliadines Seigle : sécalines Orge : hordélines (Avoine : avénines) toxicité discutée considéré comme bien toléré par la majorité des patients Les prolines ,de part leur structure compacte , sont résistants à la digestion par les enzymes pancréatiques et intestinales .

PHYSIOPATHOLOGIE Processus inflammatoire intercurrent : infections intestinales, stress… Augmentation de la perméabilité intestinale → pénétration de la gliadine à travers la barrière intestinale Certains peptides ont une toxicité directe : peptides 31-49  induction synthèse d’IL-15 / entérocytes, D’autres peptides dits « immunogènes » induisent une réponse immune T (CD4+ et CD8+), avec production d’INFγ et de TNF et une réponse B avec production d’Ac Libération de transglutaminase 2 (tGase 2) à partir des fibroblastes, des cellules endothéliales et des cellules inflammatoires La Tgase se lie à la gliadine pour donner un néo antigène reconnu par le système immunitaire →Ac GLI et Ac tTG Agit sur la gliadine → la gliadine déamidée qui a une forte affinité pour HLA DQ2 DQ8 →Ac anti Gliadines déamidés (AcGliD) Sur le plan histologique : on observe une atrophie villositaire intestinale avec augmentation des LIE exprimant CD3+ CD8+ et la molécule CD103

ASPECTS CLINIQUES Formes symptomatiques : Forme classique (< 20%) : débute entre 6 et 24 mois après l’introduction du gluten dans l’alimentation (introduire le gluten entre 4 et 6 mois en petite quantité). Mais !!!!! Diarrhées chroniques, ballonnement abdominal, retard staturo-pondéral Forme tardive : symptômes digestifs plus frustres : Diarrhées, constipation, douleurs abdominales chroniques. Formes atypiques (60%) : Dermatite herpétiforme, hypoplasie de l’émail dentaire, trouble de la fertilité, carence martiale, épilepsie, arthrite… Forme silencieuse : découverte chez un patient asymptomatique, la sérologie est positive, l’histologie anormale. Forme latente : sérologie positive, histologie normale (↑ des LIE).

En dehors de rares cas où le diagnostic de la MC est posé uniquement sur les résultats de biologie, la confirmation du diagnostic nécessite une histologie qui reste l’étalon or. Atrophie villositaire, hyperplasie cryptes, infiltrat lymphocytaire inflammatoire (LIE)

Signes biologiques de malabsorption ASPECTS BIOLOGIQUES Signes biologiques de malabsorption Valeurs basses de : albuminémie, Calcium ,Phosphore , Magnésium Augmentation des PAL (d'origine osseuse) Anémie microcytaire par carence en fer, ou - plus rarement - macrocytaire par carence en folates ou en vitamine B12 Ferritinémie basse Chute des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants.

AC antigliadines déamidés ASPECTS BIOLOGIQUES Auto-anticorps de la maladie Cœliaque Découverte du 1er auto-anticorps de la MC (1958) Anti- Gliadine (nGli) Peu spécifique Contrôle du régime  Enfants (2-4 ans) Très spécifique Diagnostic IF (1983) ELISA (1997) Anti- tTG Endo- mysium Découverte d’anticorps spécifiques de la MC (2004) Anti- Gliadine (GliD) Très spécifique AC antigliadines déamidés Diagnostic

Gliadine Endomysium Peptide déamidé de la Gliadine ANTIGENE TYPE D'ANTICORPS TEST SENSIBILITE% (INTERVALLE) SPECIFICITE% (INTERVALLE) Gliadine IgA ELISA 85 (57-100) 80 (47-94)   IgG 50 (42-78) 60 (50-87) Endomysium IFA 95 (86-100) 99 (97-100) 80 (70-90) 97 (95-100) Transglutaminase tissulaire 98 (78-100) 98 (90-100) 70 (45-95) 95 (94-100) Peptide déamidé de la Gliadine 88 (74-100) 90 (80-95) 80 (70-95) 98 (95-100)

Ac anti-gliadines De type IgA (IgG si déficit en IgA) Détection: ELISA Intérêt diagnostique faible (spécificité médiocre) Nouvelles techniques avec peptides déamidés

Ac anti-endomysium (EMA) De type IgA ou IgG Détection : IFI Coupe œsophage de singe aspect en nid d’abeille de la fibre musculaire Coupe de foie de primate Sensibilité plus faible : chez enfant < 2 ans en cas d’atrophie villositaire subtotale (31%) dans formes frustres ou asymptomatiques (70%) Si déficit en IgA: recherche des IgG anti-endomysium

Aspect IF coupe œsophage foie primate

Ac anti-transglutaminase (tTG) Dirigés contre la transglutaminase tissulaire 2 De type IgA (IgG) Détection en ELISA avec t TG humaine purifiée ou recombinante (meilleure performance) Très bonne corrélation avec Ac EMA (même cible antigénique) IgA tTG plus sensible que IgA EMA ,spécificité proche de 100% Reproductibilité, automatisation, non opérateur dépendant.

Intérêt diagnostique +++ utilisé en 1 ère intention Possibilité de déficit en IgA (2-3%) devant résultat négatif : dosage pondéral des IgA Si déficit : recherche des IgG anti-tTG Taux des Ac semble corrélé l’atrophie villositaire Intérêt dans suivi RSG Diminution rapide (5 à 17 sem), semble strictement dépendante de l’exposition au gluten , mais non synonyme de résolution de l’atrophie intestinale Attention : Parfois discordance entre anti-tTG et anti-EMA On peut avoir des anti-tTG positives en dehors de la MC dans d’autres pathologies auto-immunes.

Ac anti-gliadines déamidés : Anti GliD Quand il y a un déficit en IgA :Les Ac anti-GliD IgG sont plus performants que les Ac anti-tTG IgG Dans la surveillance du régime sans gluten, la cinétique de la diminution des Ac anti- anti-GliD IgG est la même que celle des anti-tTG IgA. Chez l’enfant de moins de 2 ans les Ac anti- anti-GliD IgG ont les mêmes performances que les Ac anti-tTG IgA

3)-Détermination HLA-DQ2 /DQ8 … est nécessaire dans les cas suivants: Résultat de biopsie douteux. Sérologie non concluante stt chez enfant<2ans. Recherche de prédisposition génétique chez parents de 1er degré d’un patient coeliaque. HLA antigens play a decisive role in coeliac disease and possibly also dermatitis herpetiformis, whereby there are regional differences in frequency and gene combinations. Over 98% of coeliac disease patients posses the genetic risk factors HLA-DQ2 or HLA-DQ8. These are heterodimeric surface receptors consisting of an alpha and beta chain. The genetic relationship becomes clear when families are analysed. The prevalence of coeliac disease in first degree relatives is around 10%, in identical twins 70% and in non-identical twins only about 11%. The detection of the two antigens is important in the diagnosis of coeliac disease, since almost 100% of coeliac disease patients are positive for either DQ2 or DQ8. Although these markers are not particularly specific, the presence of these risk factors is an important exclusion criterion, since they possess a high negative predictive value amounting to over 98%. Thus if neither DQ2 nor DQ8 are detected in a patient , then coeliac disease can be virtually excluded. The determination of HLA-DQ2 and DQ8 is significant for the exclusion of coeliac disease for example in ambiguous serology……. Diagnostic différentiel avec d’autres atteintesintestinales. HLA DQ2/DQ8 négatif : VPN100%

Celiac disease diagnostics according to new ESPGHAN criteria (2011) The European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition

VI. Complications (rares) : si le régime est bien suivi Lésions malignes : augmentation de la fréquence des carcinomes digestifs (grêle ++) Lymphomes malins non hodgkiniens (lymphome T) du grêle Ulcérations duodéno-jéjunales surtout en cas de forme réfractaire au régime sans gluten. Ces formes favorisent ou sont les formes de début d’un lymphome. Augmentation probable des maladies auto-immunes associées en l’absence de traitement. Sprue collagène (infiltration collagène de la paroi).

VII-TRAITEMENT Régime sans gluten (RSG) à vie Reprise de la croissance Disparition des lésions muqueuses Disparition des Ac Le RSG est nécessaire en cas d’atrophie villositaire il reste discuté dans la maladie cœliaque latente. D’autres pistes alternatives au régime sont en cours de validation (ex : induction de la tolérance au gluten)

Nouvelles approches therapeutiques 41/52bonpaz

VIII -INTOLERENCE AU GLUTEN NON COELIAQUE IGNC

syndrome de l’intestin irritable et FODMAPS Le rôle des oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides et polyols fermentescibles (FODMAPs) a été incriminé dans la physiopathologie des douleurs abdominales . Une intolérance au lactose, au fructose, au sorbitol est associée à une fréquence accrue de symptômes Intestinaux .

IX-CONCLUSION Les multiples facettes de la maladie cœliaque avec les fréquentes formes pauci symptomatiques en font une maladie sous diagnostiquée bien que fréquente. Les critères de diagnostic reposent sur la biologie et l’histologie , ces critères permettent notamment d’écarter les cas d’hypersensibilité au gluten non coeliaque dont la physiopathologie reste totalement inconnue. Les Ac antiTGt IgA associés aux Ac antiGliD IgG sont la meilleure combinaison pour le dépistage et le suivi . Le régime sans gluten reste actuellement le seul traitement et doit être prescrit à vie. Les complications malignes associées à la MC (Lymphome T intestinal…) restent rares mais redoutables.

JE VOUS REMERCIE POUR VOTRE ATTENTION