Année universitaire : 2015/2016 Université de Bejaia Faculté de médecine Département de médecine BIOEQUIVALENCE Année universitaire : 2015/2016

INTRODUCTION Nouvelle molécule Essai préclinique Essai clinique Mise sur le marché « AMM » Médicament princeps pharmacovigilance Etapes de développement d’un nouveau médicament synthétique

médicament de référence/princeps Introduction médicament de référence/princeps Molécule innovante: Brevet Expiration du brevet: molécule tombée dans le domaine public Médicament générique

I. Définition d’un Médicament générique Les génériques sont des copies de médicaments princeps tombés dans le domaine public, contenant la même quantité de PA et présentés sous la même forme pharmaceutiques. Ces médicaments doivent être des équivalents thérapeutiques au produit princeps et sont de ce fait interchangeable. Ils doivent en outre présenter un avantage économique.»

II.Notion d’equivalence thérapeutique Ce sont des équivalents pharmaceutiques possédant pour une posologie et une indication identique le même effet thérapeutique : profils d’efficacité et de sécurité. Deux médicaments équivalents thérapeutiques doivent être : Équivalent chimique : Même composition qualitative et quantitative en PA. Les ingrédients inactifs peuvent être différent. Equivalent pharmaceutique : Équivalent chimique + Même forme galénique et même voie d’administration. Équivalent pharmaceutique + même profil d’ d’efficacité et de sécurité = équivalent thérapeutique

III. Méthodes de mesure Essais in vivo : Etudes de Bioéquivalence: étude de Biodisponibilité comparative. Essais pharmacodynamiques: comparaison des effets pharmacologiques obtenus.  Essais in vitro : Comparaison des profils de dissolution.

VI. Bioéquivalence : Définition « On entend par (produits pharmaceutiques bioéquivalents), les équivalents pharmaceutiques ou les produits pharmaceutiques de substitution dont les vitesses et le taux d’absorption ne révèlent pas de différence importante lorsqu’ils sont administrés à la même dose molaire de la fraction thérapeutique dans des conditions thérapeutiques analogues que ce soit par administration unique ou par administration multiple».  FDA

V. Exigences d’une étude de Bioéquivalence Produits pour lesquels l’étude est exigée: 1- à libération immédiate administrés par voie orale: Indication dans des affections graves. Fenêtre thérapeutique étroite (Ex: Digoxine). Pharmacocinétique compliquée (ABS lente)/ Propriétés physico-chimiques défavorables (Mauvaise solubilité). Existence d'un rapport excipient(s) / PA élevé. 2- Produits à action systémique destinés à être administrés ni par voie orale ni par voie parentérale : - Patchs transdermiques, Suppositoires. 3-Produits à libération continue ou à libération modifiée destinés à agir par un effet systémique. 4- Association à doses fixes de produits ayant un effet systémique.

V. Exigences d’une étude de Bioéquivalence Produits pour lesquels l’étude n’est pas exigée: 1- Solutions administrées par voie orale, contenant un même PA et des excipients reconnus comme n'ayant pas d‘effet sur le transit gastro-intestinal ou sur l'absorption digestive du PA. 2- Médicaments administrés par voie parentérale, auriculaire, ophtalmique, locale ou nasale (voire à inhaler) sous forme de solutions aqueuses contenant un même PA et des excipients aux mêmes concentrations. 3- Les gaz médicaux.

VI. Conception d’une étude de bioéquivalence Réglementaire Clinique Analytique Pharmacocinétique Statistique

VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI.1.partie réglementaire Établir une demande de notification auprès de l’autorité compétente. Établir un protocole d’essai

VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI.2.partie clinique 1. Choix du protocole (Selon la molécule) - Étude en parallèle - Etude chassé croisé 2. Recrutement et sélection des volontaires: Examens médicaux de pré inclusion. Critères d’inclusion et de non inclusion. Signature des consentements de participation. Nombre de sujets : 18 à 24

VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI.2.partie clinique 3. Déroulement de l’essai - Constitution des lots de volontaires après randomisation - Prélèvement juste avant l’administration Ensuite administration : au même moment avec le même volume d’eau Prélèvements: Prélèvements sanguins ( 15 au min)  Nature: - Plasma, Sérum, Sang total.  Nombre et profil: - Suffisant ou pas. - 4, 5 et 8.  Durée: - 3,5 x t 1/2 : Prélèvements sanguins. - 7,5 x t 1/2 : Prélèvements urinaires

VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI.2.partie clinique Déroulement de l’essai Conservation des échantillons: étiqueter et conserver les prélèvements; Standardisation du régime alimentaire. surveillance médicale est obligatoire

VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI.3.partie analytique Développée au par avant Sensible et Spécifique  HPLC, LC MS/MS

VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI. 4 VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI.4.partie pharmacocinétique Tracé des courbes individuelles et moyenne des Cp = f(tps).

VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI. 4 VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI.4.partie pharmacocinétique Calcul des paramètres pharmacocinétiques: - Surface sous la courbe: (SSC/AUC 0→ t) µg x h x ml-1 - Surface sous la courbe: (SSC/AUC 0→ ∞) µg x h x ml-1 - Concentration maximale: C max (µg/ml) - Temps maximale: t max (h) - Temps de demi vie d’élimination: t 1/2 (h) - Constante de vitesse d’élimination: Ke (h-1)

VI. Conception d’une étude de bioéquivalence VI.5.partie Statistique  Test statistique adéquat: - Paramétrique: ANOVA, Schuirmann, Wilcoxon AUC, Cmax - Non paramétrique. Recevabilité de l’étude: AUC 0t / AUC 0∞ ≥ 80% pour A et B  Calcul des Ratios: Test/Référence. AUC 0→t (A) / AUC 0→t (B) AUC t→∞ (A) / AUC t→∞ (B) Cmax (A) / Cmax (B) Tmax (A) / Tmax (B) 80 -125 %

conclusion Médicaments génériques: interchangeabilité  Critères remplis : - Qualité. - Efficacité. - Sécurité.