Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité d’Hépatologie & Inserm U-1016 Hôpital Cochin, Paris, France

Histoire naturelle des hépatites virales foie normal hép. chronique cirrhose carcinome Hépatocellulaire (90% sur cirrhose) Décompensation Ascite Hémorragie digestive décès

Histoire naturelle des hépatites virales foie normal hép. chronique cirrhose 2 - 6% par an carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive décès

Histoire naturelle des hépatites virales foie normal VHB VHC VHD hép. chronique cirrhose 2 - 6% par an carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive décès

Epidémiologie des carcinomes hépato-cellulaires

Prévalence mondiale des infections chroniques par les virus des hépatites VHB: 360 millions VHC: 170 millions 1/3 avec une fibrose significative from Cohen J. Science 1999;285:26

Prévalence française de l’infection chronique par le VHB Prévalence en France 0,68 % 300 000 porteurs Rapport INVS 2005 : Estimation du taux de prévalence du portage de l’AgHBs en France (2003-2004)

Prévalence française de l’infection chronique par le VHC Total : 0,84 % [IC 95 %:0,65-1,10] Hommes : 0,66 % [0,45-0,96] Femmes : 1,02 % [0,67-1,56] ARN-VHC + : 65 % 56% connaissaient leur statut En 1994, total : 1,05 [0,75 – 1,34] 1,10% [0,66-1,81] 0,78% [0,50-1,23] 0,35% [0,19-0,65] 0,96% [0,35-2,64] PACA : 0.76% [0.76-2.50] 1,06% [0,68-1,66] Y. Le Strat, C. Meffre, E. Delarocque, InVS 2005

Facteurs de progression de la fibrose au cours des hépatites chroniques Liés à l’hôte Sexe - Génétique Liés à l’environnement : « co-morbidités » – Alcool-Tabac-cannabis Surpoids - Syndrome métabolique - Stéatose - Fer Co-infections VHD-VHC-VHB-VIH Autres causes d’immunodépression Liés aux virus Virémie – Génotype? - Quasi-espèces? Liés à l’hépatite chronique ALAT - Activité - Fibrose

Histoire naturelle des hépatites virales foie normal hép. chronique cirrhose carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive décès (90% sur cirrhose)

Hépato-carcinogénèse virale VHB Alcool VHC Hépatite chronique ? Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire Prédisposition Carcinogènes chimiques Facteurs Génétique? Aflatoxin B1, nitrosamines Hormonaux

Hépato-carcinogénèse virale B Facteurs de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Hépatite Chronique Cirrhose VHB Action directe CHC 1. Mutagénèse par insertion VHB ADN cellulaire 2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration 3. Transactivation PréS2/S délétés Protéine X ADN du VHB

Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires Pourquoi?

Nouveaux cas de cancers en 2000 France (%) Monde (%)

Augmentation des cas (VHC) Deuffic et al. Hepatology 1999

Taux de survie à 5 ans %

Améliorer le pronostic du CHC Buts du dépistage Améliorer le pronostic du CHC Traitement palliatif Volumineux CHC 90% Traitement curatif Petit CHC 10%

Améliorer le pronostic du CHC Buts du dépistage Améliorer le pronostic du CHC Traitement palliatif Volumineux CHC 90% => 70% Traitement curatif Petit CHC 10% => 30%

Influence du dépistage sur la survie Etudes NON randomisées 1 essai randomisé Chine Dépistés n = 9373 Non dépistés n = 9443 Observance : 58 % Survie : + 37 % dépistés non dépistés Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22 Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5

Influence du dépistage sur la survie Pas de surveillance Surveillance échographique Trait curatif : 50,5 => 67,8% Survie : 38,7 => 68,5 mois Chan et al. Ann Surg 2008;247:666-73

Dépistage des carcinomes hépato-cellulaires Comment?

Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire Population cible - Cirrhose - Infections chroniques par le VHB et le VHC: information sur les facteurs de risque Technique diagnostique simple et robuste

Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire Alpha-foetoprotéine sérique Faibles sensibilité et spécificité Echographie +++ Périodicité tous les 6 mois Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35 Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6

Diagnostic probabiliste Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire cirrhose échographie: lésion focale AFP TDM, IRM, écho de contraste Diagnostic probabiliste < 1 cm 1-2 cm > 2 cm Imagerie / 3 mois Imag. typique (1) ou Hypervasc. art. + AFP > 200 ng/ml Imag. typique (2) - - Biopsie + Stable > 18-24 mois + Augmentation de taille CHC Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36

Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses? Faut-il « individualiser » le dépistage? Quelle(s) technique(s) utiliser? Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses? Faut-il « individualiser » le dépistage? Quelle(s) technique(s) utiliser? Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

Evaluation des lésions hépatiques PBH Tests sanguins Elastométrie Fontaine H et al. GCB 2007

Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses Faut-il « individualiser » le dépistage Quelle(s) technique(s) utiliser Quelle périodicité pour un dépistage efficace

Facteurs prédictifs de survenue du CHC VHB (VHD), VHC Alcool, tabac, aflatoxine B1 Obésité, diabète, stéatose Age, sexe, bilirubine, TP, plaquettes, VO Transaminases, AFP Hormones sexuelles Polymorphismes génétiques HFE et surcharge en fer Macronodules, dysplasie, etc.

Facteurs prédictifs de survenue du CHC Influence de la cause de la cirrhose 40 30 20 10 40 HCV (Japan) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan and Singapore) HBV (Europe) HH Alcohol PBC % 30 20 Cumulative incidence of HCC (%) 10 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Years Years Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50

Cumulative Incidence Liver Cirrhosis Facteurs prédictifs de survenue du CHC Influence de la réplication virale B sur la morbidité All participants (N=3,582) .4 Baseline HBV DNA Level (copies/mL) ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300 36.2% .3 Cumulative Incidence Liver Cirrhosis 23.5% .2 The cumulative incidence of liver cirrhosis was 4.5%, 5.9%, 9.8%, 23.5% and 36.2% for patients with baseline serum HBV DNA serum levels of <300, 300-9.9x103, 1.0-9.9x104, 1.0-9.9Xx105, and ≥106 copies/mL, respectively. .1 9.8% 5.9% 4.5% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Year of Follow-up REVEAL – HBV Study Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686

Influence de la réplication virale B sur la morbidité Facteurs prédictifs de survenue du CHC Influence de la réplication virale B sur la morbidité AgHBs+ (n = 3653) 14,9% 13,5% Pas de cirrhose AgHBe négatif Transas N 1,3% 0,7% Chen et al. JAMA 2006;295:65-73

Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:630-5 Facteurs prédictifs de survenue du CHC Polymorphismes génétiques (MnSOD) Cirrhose Alcool (n = 264) Cirrhose VHC (n = 165) P = 0,009 NS P = 0,008 NS Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:292-8 Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:630-5

Score prédictif de survenue du CHC HCC incidence n HCC High Risk 84 30 All patients 151 31 Low Risk 67 1 100 80 60 40 20 Age > 55 ans Sexe masculin Anti-VHC + TP < 70% VO + AFP > 15 ng/ml p (log-rank) = 0.0001 HR 24% 0% LR 1 2 3 4 5 6 7 Years Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8

Score prédictif de survenue du CHC 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 2 4 6 8 10 Time (years) Probability of HCC free survival p < 0.00001 n = 771 38% 84% 7 ans Diabète BMI G1 : BMI <23.9, diabetes (-) G2 : BMI <23.9, diabetes (+) G3 : BMI 23.9-27.3, diabetes (-) G4 : BMI 23.9-27.3, diabetes (+) G5 : BMI >27.3, diabetes (-) G6 : BMI >27.3, diabetes (+) N’Kontchou et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1062-8

Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses? Faut-il « individualiser » le dépistage? Quelle(s) technique(s) utiliser? Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

Cirrhose + lésion focale CHC Nodule dysplasique Nodule régénération Cholangiocarcinome Lymphome (VHC) Métastase Angiome Stéatose pseudo-tumorale

Echographie Nodule hypoéchogène ++ Nodule hyperéchogène (cirrhose) 1982 malades => 44 LF ≤ 30 mm Angiome 22 CHC 22 (50%) Caturelli et al. Radiology 2001

Tomodensitométrie/IRM/Echographie + PCUS hypervasc. artérielle précoce « wash out » portal Choi et al. Liver Transpl 2004;10 (suppl 1):S20-25

Deux examens morphologiques concordants:Tomodensitométrie/IRM/Echographie + PCUS Forner et al. Hepatology 2008;47:97-104

Biopsie hépatique écho-guidée Biopsie dirigée Avantages Preuve et bilan d’extension vasculaire Inconvénients Faux négatifs 5 - 30 % Hémorragie Greffe tumoral 1 - 5 %

Biopsie hépatique écho-guidée Immunohistochimie : HSP70, GPC3, GS N. dysplas. haut grade (n = 50) CHC bien différencié (n = 57) Sp VPP 3 marqueurs + 11 100 % 2 marqueurs + 28 1 marqueur + 52 78% 82,5% DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50:746-54

Questions non résolues Comment identifier les cirrhoses Faut-il « individualiser » le dépistage Quelle(s) technique(s) utiliser Quelle périodicité pour un dépistage efficace

Trinchet J-C et al. JFPD 2007 et EASL 2007 Essai CHC 2000 Essai randomisé multicentrique (n=40) Objectif : comparer deux périodicités de surveillance échographique (tous les 3 ou 6 mois) 3 mois vs 6 mois Critères : - proportion de petits CHC - (survie) Trinchet J-C et al. JFPD 2007 et EASL 2007

Essai CHC 2000 Cirrhose n = 1200 Nodule (pas CHC) n = 37 Pas de nodule Inclusion Nodule n = 258 CHC n = 4 Pas CHC n = 33 Pas CHC n = 214 CHC n = 44 Suivi Pas CHC n = 177 CHC n = 34 Cholangioc. n = 2 Métastase n = 1

Essai CHC 2000 Incidence du premier nodule 4 ans 33,2% Inclusion: 10 20 30 40 50 60 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Mois Incidence cumulée 4 ans 33,2% Inclusion: 1200 patients Nodules : 295 patients 2 ans 19,4% Nodule Transplantation Décès avant nodule

Essai CHC 2000 Premier nodule US 3 mois US 6 mois selon le groupe de randomisation 10 20 30 40 50 60 70 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months Cumulative incidence US 3 mois US 6 mois P= 0,046 2 ans 23,6% The following slides report the results of the trial according to randomization group. As you can see performing US examination every 3 months resulted in a increase in the incidence of detection of a first liver nodule, almost twenty four percent at two years in 3 month group and only fifteen percent in 6 month group. This difference was statistically significant. 15,3% Protocole CHC 2000 (EASL, 2007)

Essai CHC 2000 CHC selon le groupe de randomisation US 3 mois 10 20 30 40 50 60 70 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months Cumulative incidence US 3 mois US 6 mois P= 0,53 2 ans By contrats the cumulative incidence of confirmed HCC was markedly lower and not different between each randomization groups, four point five in 3 month group versus three point one percent in 6 month group at two years. 4.5% 3.1% Protocole CHC 2000 (EASL, 2007)

Essai CHC 2000 CHC ≤ 3 cm selon le groupe de randomisation US 3 mois 10 20 30 40 50 60 70 0.00 0.2 0.04 0.06 0.08 0.10 Months Cumulative incidence US 3 mois US 6 mois P= 0,72 2,9% Moreover if we consider the cumulative incidence of small unique confirmed HCC, which was our main criterion in the first step of the trial, there was no significant difference between the two groups, 2.9 percent and 2 percent in 6 and 3 month groups respectively at two years. 2,0% 2 ans Protocole CHC 2000 (EASL, 2007)

Essai CHC 2000 selon le groupe de randomisation Premier nodule selon le groupe de randomisation CHC selon le groupe de randomisation This slide gives some clues to explain these results. As you can see on the upper part of the slide, the increased rate of detected nodules in 3 month group, in red, was mainly due to a larger number of very small nodules, less than one centimeter in diameter, in comparison with 6 month group in blue. By contrast, as you can see on the lower part of the slide, a confirmed diagnosis of HCC was almost never done in these very small nodules. Protocole CHC 2000 (EASL 2007)

Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou VHC (1) Étude rétrospective 2003-2008 : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés Description de la tumeur sur le foie natif à l’explant VIH+ (n = 15) VIH- (n = 53) p Nombre de nodules 3,4 ± 4,8 3,1 ± 3,5 NS Diamètre maximal (mm) 28 ± 12 28 ± 14 Invasion vasculaire 7 (46 %) 32 (40 %) Nodules satellites 6 (40 %) 22 (41 %) Différentiation cellulaire 8/14 17/35 Hors critères de Milan 16 (20 %) Maintenant que la transplantation chez le patient VIH est bien admise, cette étude rétrospective s’est intéressée aux résultats de la transplantation pour cancer sur cirrhose chez le patient VIH. De 2003 à 2008, 21 patients ayant un carcinome hépato-cellulaire (CHC) sur une cirrhose virale co-infectés par le VIH (groupe VIH+) étaient comparés au 61 autres patients ayant un CHC sur cirrhose virale B ou C (groupe VIH-). Au moment de l’inscription sur la liste, les deux groupes étaient comparables pour le sexe, l’étiologie virale, le nombre de nodules (1,6 ± 1 versus 2,1 ± 2,1), le diamètre maximal du nodule, le critère de Milan et le traitement antérieur par radiofréquence ou chimio-embolisation. Le groupe VIH+ avait un score de MELD significativement supérieur (15 ± 5 versus 9 ± 1 ; p = 0,002) et un âge plus élevé (56 ± 8 versus 49 ± 5 ; p = 0,013) comparé au groupe VIH-. Il y avait une tendance non significative à une sortie de la liste d’attente dans le groupe VIH+ (23 % versus 8 % ; p = 0,06) liée à la progression tumorale chez 4 patients VIH+ et la progression de la maladie VIH chez 1 patient. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes en termes de délai d’attente sur la liste, du type de transplantation (donneur vivant, domino ou donneur cadavérique), des transfusions sanguines peropératoire et de la mortalité postopératoire précoce. Il n’y avait pas de différence non plus pour les caractéristiques tumorales retrouvées sur l’explant du foie natif (voir tableau). La récidive tumorale était retrouvée chez 4/15 (26 %) patients VIH+ et 7/53 (13 %) VIH- ; p = NS. La survie après transplantation était significativement moins bonne chez les patients VIH+ (cf. graphique). Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70 51

Survie globale après transplantation Transplantation hépatique pour CHC chez le co-infecté VIH/VHB ou VHC (2) Survie globale après transplantation Survie (%) Mois 100 80 60 40 20 10 30 50 Suivi VIH- : 25 + 16 mois Log-rank ; p = 0,01 24 mois VIH+ VIH- 94 % 98 % 72 % Suivi VIH+ : 20 + 15 mois Maintenant que la transplantation chez le patient VIH est bien admise, cette étude rétrospective s’est intéressée aux résultats de la transplantation pour cancer sur cirrhose chez le patient VIH. De 2003 à 2008, 21 patients ayant un carcinome hépato-cellulaire (CHC) sur une cirrhose virale co-infectés par le VIH (groupe VIH+) étaient comparés au 61 autres patients ayant un CHC sur cirrhose virale B ou C (groupe VIH-). Au moment de l’inscription sur la liste, les deux groupes étaient comparables pour le sexe, l’étiologie virale, le nombre de nodules (1,6 ± 1 versus 2,1 ± 2,1), le diamètre maximal du nodule, le critère de Milan et le traitement antérieur par radiofréquence ou chimio-embolisation. Le groupe VIH+ avait un score de MELD significativement supérieur (15 ± 5 versus 9 ± 1 ; p = 0,002) et un âge plus élevé (56 ± 8 versus 49 ± 5 ; p = 0,013) comparé au groupe VIH-. Il y avait une tendance non significative à une sortie de la liste d’attente dans le groupe VIH+ (23 % versus 8 % ; p = 0,06) liée à la progression tumorale chez 4 patients VIH+ et la progression de la maladie VIH chez 1 patient. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes en termes de délai d’attente sur la liste, du type de transplantation (donneur vivant, domino ou donneur cadavérique), des transfusions sanguines peropératoire et de la mortalité postopératoire précoce. Il n’y avait pas de différence non plus pour les caractéristiques tumorales retrouvées sur l’explant du foie natif (voir tableau). La récidive tumorale était retrouvée chez 4/15 (26 %) patients VIH+ et 7/53 (13 %) VIH- ; p = NS. La survie après transplantation était significativement moins bonne chez les patients VIH+ (cf. graphique). Récidive tumorale : 4/15 VIH+ (26 %) versus 7/53 VIH- (13 %) ; p = NS Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70 52

Dépistage du carcinome hépatocellulaire et infections par les virus des hépatites Indispensable pour améliorer l’opérabilité et la survie Dépistage de la cirrhose et infections virales chroniques (BCD) Echographie au moins semestrielle pour dépister les nodules puis consultation spécialisée

Remerciements Jean-Claude Trinchet, Hôpital Jean Verdier Hélène Gilgenkrantz, INSERM U-567 Vincent Mallet, Anaïs Vallet-Pichard, Hélène Fontaine, Philippe Sogni INSERM U-567, Liver Unit, Hôpital Cochin, Paris, France