Le Statut Épileptique, les benzodiazépines IV vs Non IV ? Ali Lalavi Université du Montréal UMF Verdun 2 Juin 2017

Plan de présentation Introduction Question PICO Méthode Les études et les résultats Discussion Conclusion Questions

Introduction Le Statut Epilepticus: Status epilepticus est une crise épileptique unique de plus que 30 minutes de durée ou une série de crises épileptiques pendant lesquelles la fonction n'est pas reprise entre les événements ictal dans une période de 30 minutes. Épidémiologie: une des urgences neurologiques les plus fréquentes,  7 à 41 cas par 100,000 Étiologie: structural, métabolique, non-compliance à médicament, intoxication, trauma … Délai de traitement: maximum 5 minutes, le taux de mortalité de 2% à 30%, le temps médian pour atteindre l'accès IV périphérique dans l'ER chez un enfant convulsif a été estimé à 4 minutes (intervalle de 1 à 25 min). Traitement de 1 ligne: Benzodiazépines Complications, durée et réponse au traitement

Benzodiazépines, voie d'administration

Question PICO P: patients, adulte et pédiatrique, avec une crise épileptique, ayant besoin de benzodiazépine I: administration de benzodiazépine non IV, soit intranasal, intramusculaire, buccal ou rectal C: administration de benzodiazépine IV O: arrêt efficace et rapide de la crise épileptique et des convulsions Chez des patients, adulte ou pédiatrique, avec une crise épileptique, ayant besoin de benzodiazépine, sera-t-il mieux d’utiliser des benzodiazépines IV ou non IV afin d’atteindre un arrêt efficace et rapide de la crise épileptique et des convulsions?

Méthode Pubmed Publication entre 2010 et 2017 6 études randomisées contrôlées ont été sélectionnées, comparant directement une benzodiazépine IV à une benzodiazépine non IV Un exemple de stratégie de recherche utilisé: (("Administration, Intravenous"[Mesh] OR IV[All Fields]) AND "Administration, Intranasal"[Mesh] AND "Status Epilepticus/therapy"[Mesh]) AND ("Benzodiazepines"[Mesh] OR "lorazepam"[MeSH Terms] OR "diazepam"[MeSH Terms]) AND (versus[All Fields] OR comparison[All Fields]) AND (("2010/01/01"[PDAT] : "2017/12/31"[PDAT]) AND "humans"[MeSH Terms])

Lorazepam intraveineux vs Lorazpam intranasal (0.1 mg/kg, max 4 mg) 141 patients choisis parmi 171 (70 intraveineux & 71 Intranasal) Étude randomisée ouverte (non aveuglé), pédiatrique, 5 à 14 ans, publiés dans le journal Epilepsia Outcome principal : arrêt clinique de convulsion dans les 10 minutes suivant l’administration du traitement Outcome secondaire: persistance de manque de convulsion pour 1 heure, durée entre l’administration de la drogue jusqu’à la terminaison des convulsions et, etc.

Diazepam intraveineux (0. 3 mg/kg) vs Midazolam intranasal (0 Diazepam intraveineux (0.3 mg/kg) vs Midazolam intranasal (0.2mg/kg equally in nostrils) 60 patients (30 intraveineux & 30 intranasal) Étude randomisée ouverte (non aveuglé), pédiatrique 2 mois à 15 ans, publiés dans le journal iranien de la pédiatrie Outcome principale: temps requis avant la terminaison des convulsions, incluant le temps requis pour établir un accès IV Outcome secondaire: temps requis avant la terminaison des convulsions, excluant le temps requis pour établir un accès IV

Lorazepam intraveineux (4mg/2mg) vs Midazolam intramusculaire (10mg/4mg) - pour >40kg et 13-40kg respectivement 893 patients parmi 2145 (448 intraveineux & 445 intramusculaire) Étude randomisée double aveugle avec placebo, adulte et pédiatrique (avec poids de plus que 13 kg), publié dans le NEJM, basé sur RAMPART Outcome principal: absence de convulsions à l’arrivée dans le département d’urgence sans avoir besoin de thérapie de sauvetage Outcome secondaire: intervalle de temps entre administrations et l’arrêt des convulsions, intervalle de temps entre l’ouverture de boite et l’administration de traitement et intervalle de temps entre l'ouverture de boite et l’arrêt des convulsions Autres Outcome: intubation endotrachéale, les crises récurrentes et temps requis avant la terminaison des convulsions

Diazepam intraveineux (0. 3 mg/kg) vs Midazolam intranasal (0 Diazepam intraveineux (0.3 mg/kg) vs Midazolam intranasal (0.2mg/kg equally in nostrils) 50 patients (23 intraveineux & 27 intranasal) Étude randomisée ouverte (non aveuglé), pédiatrique 1 mois à 12 ans, publiée dans le journal de neurologie Outcome principal: intervalle entre l’arrivée à l’hôpital et le début du traitement; intervalle entre l’arrivée à l’hôpital et l’arrêt des convulsions

Diazepam intraveineux (0 Diazepam intraveineux (0.5 mg/kg, max 10mg) vs Midazolam intramusculaire (0.5mg/kg, max 15mg) 32 patients (16 intraveineux [excluant 4 échecs de l'accès intraveineux dans 4 minutes] & 16 intranasal) Étude randomisée ouverte (non aveuglé), pédiatrique 2 mois à 14 ans, publiés dans le journal Medicina Intensiva Outcome principal: temps nécessaire pour l’administration de traitement, incluant temps nécessaire pour établir un accès IV Outcome secondaire: intervalle de temps entre administrations et l’arrêt des convulsions et l’intervalle de temps entre l’admission et l’arrêt des convulsions

Lorazepam intraveineux (4mg/2mg) vs Midazolam intramusculaire (10mg/4mg) - pour >40kg et 13- 40kg respectivement 120 patients (60 intraveineux & 60 intramusculaire) Analyse secondaire de RAMPART, sous population pédiatrique, <18 ans (avec poids de plus que 13 kg), publié dans le journal Epilepsia Outcome principal: absence de convulsions à l’arrivée dans le département d’urgence sans avoir besoin de thérapie de sauvetage Outcome secondaires: intervalle de temps entre administrations et l’arrêt des convulsions, intervalle de temps entre l<ouverture de boite et l’administration de traitement et intervalle de temps entre ouvertures de boite et l’arrêt des convulsions

Parmi les autres articles consultés Article informatif avec une perspective clinique, publié dans le journal CNS Drugs Au sujet des différents types d’administrations des Benzodiazepines non IV, avec des descriptions, analyses et comparaisons

Résultats – Efficacité (pédiatrie) Arya et al Arret dans 10m suivant l’administration Thakker et al Pourcentage de crises controllés Welch et al absence de convulsions à l’arrivée sans besoin de sauvetage Benzodiazépines IV 80% Lorazepam IV 65.2% Diazepam IV 68.3% Benzodiazépines non-IV 83.1% Lorazepam Intransal 66.7% Midazolam Intransal 71.5% Midazolam Intramusuculaire Conclusion Non IV Non inferieur

Résultats – pédiatrie Thakker et al Resultats pediatrie Javadzadeh et al Temps requis pour terminaison incluant acces IV Thakker et al Interval entre arrivé à l’hopital et arrêt des convulsions Porterla et al Temps necessaire pour administration incluant acces IV (+ temps total) Benzodiazépines IV 6.42±2.59 Diazepam IV 17.18±5.09 2.8 (7.3) Benzodiazépines non-IV 3.16±1.24 Midazolam Intransal 6.67±3.12 7.4 (10.6) Midazolam Intramusuculaire Conclusion Non IV Superieur P<0.001

Résultats –RAMPART

Résultats – RAMPART (Adulte)

Résultats – Ayant accès IV Javadzadeh et al Temps requis pour terminaison excluant acces IV Thakker et al Interval entre administration et arrêt des convulsions Portela et al Benzodiazépines IV 2.16±1.02 Diazepam IV 2.67±2.31 3.3 Benzodiazépines non-IV 3.16±1.24 Midazolam Intransal 3.01±2.79 4.4 Midazolam Intramusuculaire Conclusion IV Superieur P = 0.001

Forces Toutes les six études sont randomisées, représentant alors moins de chance de biais de sélection et biais de confusion Même si dans la plupart de ces études le nombre de participants était limité, ils avaient tous la puissance statistique nécessaire et adéquate afin de prouver leur hypothèse et rejeter l’hypothèse nulle L’étude RAMPART, sujet de l’article principal par Silbergleit et al ainsi que l’article par Welch et al, était une étude clinique randomisée double aveugle (avec placebo) avec un grand nombre de participants et alors une grande puissance statistique La majorité des études, incluant celui par Thakker et al, avait utilisé des investigateurs aveuglés aux allocations de traitements.

Faiblesse Excluant le RAMPART, les études n’ont pas été double aveugle, et alors une possibilité de biais en raison de l’effet placebo. Ceci n’ayant pas été fait à cause de la nature urgente des crises épileptiques. La majorité des études, à part le RAMPART, comptaient un nombre assez limité de participants, et n’étaient alors parfois pas assez statistiquement puissantes afin de démontrer certaines hypothèses, telle que la supériorité, de façon significative, comme c’est le cas dans l’article par Arya et al, avec l’arrêt des crises dans 10 minutes (p=0.635) ou l’arrêt persistant pour une heure (p=0.680) ou encore comme l’étude par Portela et al, ou des conclusions par rapport aux effets adverses des traitements ne pouvait pas être tiré à cause d’un manque de puissance et bas nombre de participants.

Faiblesse Dans l’étude par Portela et al, les investigateurs n’étaient pas aveuglés au traitement, pouvant ayant introduit de biais en raison de l’effet d’expérimentateur. L’article par Welch et al est une analyse secondaire d’une subpopulation de l’étude RAMPART et comporte alors moins de participants. Étant non planifiée, cette étude ne comportait pas une puissance suffisante afin de démontrer le non infériorisé dans la subpopulation pédiatrique et alors les conclusions ne peuvent pas être utilisées afin de créer des recommandations.

Conclusion Sans accès IV => les benzodiazépines non IV Rapidité d’administration Efficacité supérieure ou non inférieure avec effet secondaire similaire Accès IV pour les doses suivantes, si nécessaire Les lignes directrices (guidelines)

Références 1.Uptodate 2. Ravindra Arya et al. Intranasal versus intravenous lorazepam for control of acute seizures in children: A randomized open-label study. Epilepsia, 52(4):788–793, 2011 doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02949.x 3. Mohsen Javadzadeh et al. Intranasal Midazolam Compared with Intravenous Diazepam in Patients Suffering from Acute Seizure: A Randomized Clinical Trial. Iran J Pediatr Mar 2012; Vol 22 (No 1), Pp: 1-8 4. Robert Silbergleit et al. Intramuscular versus Intravenous Therapy for Prehospital Status Epilepticus. The new England journal of medicine, february 16, 2012 vol. 366 no. 7 5. American Epilepsy Society Guideline

Références 6. Arpita Thakker et al. A randomized controlled trial of intranasal-midazolam versus intravenous-diazepam for acute childhood seizures. J Neurol (2013) 260:470–474 DOI 10.1007/s00415-012-6659-3 7. J.L. Portelaa et al. Intramuscular midazolam versus intravenous diazepam for treatment of seizures in the pediatric emergency department: A randomized clinical trial. Med Intensiva. 2015;39(3):160---166. 8. Robert D. Welch et al. Intramuscular midazolam versus intravenous lorazepam for the prehospital treatment of status epilepticus in the pediatric population. Epilepsia. 2015 February ; 56(2): 254–262. doi:10.1111/epi.12905. 9. Marco Mula. New Non-Intravenous Routes for Benzodiazepines in Epilepsy: A Clinician Perspective. CNS Drugs (2017) 31:11–17 DOI 10.1007/s40263-016-0398-4 10. Canadian Paediatric Society. Emergency management of the paediatric patient with generalized convulsivestatus epilepticus

Merci pour votre attention Remerciement Dr J.F. Thibert Dr J.P. Pellerin

Guideline Adulte (États Unis)

Guideline Pédiatrie (Canada)