LES MECANISMES DE L’ALLERGIE Professeur Bernard DAVID Institut Pasteur PARIS

- 1 La première stimulation (phase silencieuse) aboutit à ALLERGIE  Toxicité, Infection, Irritation, et toute réaction inflammatoire non spécifique ALLERGIE = Etat d’hypersensibilité dont le mécanisme correspond à une réponse immunitaire normale de l’organisme suite à une stimulation par un antigène( réaction de défense) mais qui, sous l’effet de multiples facteurs est mal contrôlée et déséquilibrée - 1 La première stimulation (phase silencieuse) aboutit à une sensibilisation - 2 Les stimulations ultérieures (phase réactionnelle) déclenchent une réaction inflammatoire

REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE Classification de Gell et Coombs Type I: réactions anaphylactiques et atopiques Hypersensibilité immédiate à IgE Type II: réactions de toxicité et de neutralisation IgG, complément ou ADCC Type III: réactions secondaires aux effets des complexes immuns IgG, IgM, complément Type IV: réactions à médiation cellulaire Hypersenbilité retardée, lymphocytes T

Richet et Portier 1902 « Anaphylaxie » HYPERSENSIBILITE DE TYPE I Richet et Portier 1902 « Anaphylaxie » Anaphylactique et terrain atopique ( génétique) Réaction immédiate: 15 à 20 min. Acteurs de la réponse immunitaire et inflammatoire - Anticorps IgE - Cytokines: IL-4, IL-13,IL-5, INFγ……. - Cellules: mastocytes tissulaires, basophiles du sang - Médiateurs inflammatoires: histamine,leucotriènes,TNFα…. Conséquences cliniques - Rhinite, Asthme, Urticaire, Choc anaphylactique

HYPERSENSIBILITE DE TYPE II ( Cytotoxique, Anticorps IgG, Complément) I Réactions sur les cellules sanguines -alloimmunisation post-transfusionnelle -maladie hémolytique (incompatibilité Rhésus) -hémolyse d’origine médicamenteuse, -anémies hémolytiques autoimmunes, -thrombopénies,neutropénies II Anticorps anti-récepteurs TSH (Maladie de Basedow) Acétylcholine ( Myasthénie expérimentale)

HYPERSENSIBILITE DE TYPE III AUX COMPLEXES IMMUNS Réaction inflammatoire: Complexes immuns avec anticorps IgG, IgM + complément Pathologie Réaction d’Arthus Alvéolites allergiques extrinsèques Maladie sérique ** Maladies autoimmunes

HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV RETARDEE Von Pirquet 1907 terme: Allergie - Hypersensibilité de type tuberculinique - Hypersensibilité de contact Mécanisme cellulaire: - C. dendritiques, lymphocytes T, macrophages - Réaction inflammatoire retardée . de défense: tuberculine, candidine… . pathologique: eczéma de contact

Allergie Hypersensibilité immédiate Systémique Choc Anaphylactique Respiratoire Asthme Rhinites annuelles ou saisonnières « Rhumes des foins » Cutanée Urticaire Dermatite atopique Hypersensibilité retardée Eczéma de contact

Maladies allergiques (I) Les plus fréquentes X Respiratoires (pneumallergènes…) Rhinites Intermittentes (saisonnières, pollinoses…) 10-15 % Autres rhinites et Asthme : 8-10 % X Cutanées (trophallergènes…) -Dermatite atopique «eczéma constitutionnel» >10% -Urticaire, œdème de Quincke

Maladies allergiques (II) moins fréquentes mais néanmoins sévères X Eczéma de contact > 5 % (Application d’un produit sur la peau) X Choc anaphylactique <1 % (aliments – venins – médicaments)

Hypersensibilité retardée -Réaction tuberculinique -Eczéma de contact

« ALLERGENES » DE CONTACT Ciments Teintures, colorants, capillaires Peintures Conservateurs Antiseptiques Sparadrap Cosmétiques Industrie du caoutchouc Métallurgie Bichromate de potassium Paraphénilènes diamine Térébenthine (peroxydes) Parabense (methyl, ethyl, …) Chinoforne (quinoléine) Colophane Lanoline Carbamix Résine epoxy Baume du Pérou, goudron de bois, formaldéhyde, Sels de Co++, de NI++, lessives, huiles minérales

Dosages biologiques de révéler une allergie de contact Aucun examen de laboratoire ne permet de révéler une allergie de contact

Hypersensibilité immédiate

La pathologie allergique de l’Hypersensibilité Immédiate s’exprime en fonction de quatre éléments majeurs: -L’exposition aux allergènes -Le terrain propice ( génétique ) -La synthèse d’IgE spécifiques -La réaction allergène-IgE-mastocyte et la libération des médiateurs à l’origine des symptômes

Mécanismes Immunologiques Sensibilisation Antigène Allergène Co-facteurs Génétique Structure moléculaire/ *adjuvants fonction *stimulations

+ _ _ _ _ IgE IL-10 IL-18 TGF-b IL-12 IL-4 IL-5 CD2 IL-13 IL-9 IL-4 TH2 Cellules T régulatrices + _ TReg TH0 IFN-g GM-CSF IL-2 _ T naives circulantes IgE IL-10 Monocyte activé _ _ IL-18 TH3 TGF-b IL-12 IFN-g TNF-a TNF-b IL-2 TH1 Cytokines anti-inflammatoires CD1 Cytokines pro-inflammatoires

Diagnostic clinique Interrogatoire Examen clinique Tests Cutanés: Prick-test avec des extraits allergèniques

- respiratoires Dosages d’IgE Spécifiques sériques EXAMENS BIOLOGIQUES Dosages d’IgE Spécifiques sériques dirigées contre différents allergènes responsables d’allergies: - respiratoires - alimentaires - venins

Qu’est ce qu’un allergène ?

Différentes sources d’allergènes Végétaux Pollens, latex… Champignons Moisissures… Mammifères Chat, chien … Insectes Guêpes, abeilles,… Arachnides Acariens Aliments

{ { { Allergènes les plus fréquents Pollens (50%) Acariens (30%) Animaux (15%) : chat, chien, cheval, animaux de laboratoire Blattes Moisissures Latex (professionnel) Sources d’allergies respiratoires (Rhinites, Asthme) 15% de la population environ { Sources d’allergies alimentaires (trophallergènes) 1% adultes, 8% enfants Soja, fruits exotiques, arachide, Lait (enfant), œufs, poisson, épices { Divers <0.5% Venins d’hyménoptères Médicaments

ALLERGENE Tout immunogène devient allergène lorsque sont associés des facteurs génétiques individuels à certaines conditions de stimulation antigénique, modulées par l’environnement, aboutissant à une synthèse d’IgE spécifiques.

« … Il n’existe pas d’ ALLERGENES Dans la nature… »

C’est l’organisme humain qui transforme une molécule non toxique, inoffensive pour la plupart des individus en… ALLERGENE

LES MALADIES ALLERGIQUES RESPIRATOIRES Sources: pneumallergènes I- RHINITES ALLERGIQUES On distingue les rhinites intermittentes,saisonnières (pollinoses) et les rhinites persistantes perannuelles La fréquence est environ de 20-25% Symptômes: rhinorrée, éternuements, obstruction nasale conjonctivite Sévérité modérée, qualité de la vie altérée Allergie immédiate à IgE Anti-histaminiques, corticoïdes locaux, désensibilisation

LES MALADIES ALLERGIQUES RESPIRATOIRES Sources: pneumallergènes II ASTHME ALLERGIQUE Sévérité:1500 morts par an (près de 300 enfants) en France Fréquence: 8-10% Maladie inflammatoire chronique Hyperréactivité des voies aeriennes Dyspnée, oppression thoracique, toux,sifflements, à prédominance nocturne et obstrction bronchique. Corticoïdes inhalés, bronchodilatateurs, Asthme allergique à IgE ( désens.?) # A. intrinsèque

LES MALADIES ALLERGIQUES ALIMENTAIRES Sources: trophallergènes L’allergie alimentaire se définit comme l’ensemble des manifestations cliniques liées à une réponse immuno-allergique vis-à-vis des aliments C’est une allergie à IgE A distinguer des fausses allergies ( intolérances) Fréquence 3% ( Adulte), 10% (enfant) Interrogatoire et clinique, TPO, tests biologiques Symptômes: urticaire aïgue et synd.oral, prurit Choc anaphylactique……sévère…..létal. ( traitement: adrénaline)

ATOPIE ET ALLERGIE IMMEDIATE Parmi les substances naturelles de notre environnement que nous inhalons plus ou moins fréquemment ( molécules d’origine végétale ( pollens, farines, latex), animale ( acariens, chat, chien…) et que nous ingérons quotidiennement ( aliments), certaines vont sensibiliser les personnes programmés génétiquement avec production d’IgE ( sujets atopiques). Une exception à cette règle: le choc anaphylactique - aux venins ( guêpes) - aux médicaments ( curares ) Cas particulier: Dermatite atopique chez l’enfant

DERMATITE ATOPIQUE Chez les nourrissons: prévalence entre 10-20% Caractérisée par un taux élevé d´IgE sériques et la présence d´IgE spécifiques. Prédisposition génétique ( famille allergique) et la présence d’IgE lui confère la dénomination ( ATOPIE) C’est un type d’allergie mixte qui combine l’hypersensibilité retardée ( ECZEMA et prurit+++ ) avec l’hypersensibilité immédiate atopique (génétique + IgE) La thérapeutique est dermatologique: traiter l’eczéma

ENVIRONNEMENT NON SPECIFIQUE Co-facteurs Infections bactérienne et virales Tabagisme passif Pollution Stress

Traitement des maladies allergiques Prévention éviction des allergènes : suppression de l’aliment élimination de l’animal domestique lutte contre les allergènes : réduction des acariens domestiques éradication des blattes II. Pharmacothérapie Anti-histaminiques, anti-dégranulants, broncho-dilatateurs, corticoïdes par voies locales et/ou générales III. Immunothérapie Tolérance Immunitaire, désensibilisation ou hypo-sensibilisation spécifique, vaccination (thérapie du futur ?)

L’Allergie et les Maladies Allergiques En résumé, l’expression pathologique de l’allergie par deux mécanismes très précis L’hypersensibilité retardée responsable de l’eczéma de contact L’hypersensibilité immédiate avec production d’IgE dont l’atopie représente la plupart des allergies liées à notre environnement quotidien

Vu l’extrême variabilité des phénomènes, CONCLUSION Quand et où se situent les évènements qui transforme l’ état d’hypersensibilité en pathologie? Vu l’extrême variabilité des phénomènes, la multiplicité des étapes du mécanisme immunologique et les facteurs génétiques, il est difficile de répondre à la question

Mais, on constate que l’évolution des conditions CONCLUSION Mais, on constate que l’évolution des conditions de vie (nutrition, habitat, pollution) et l’influence de l’environnement non spécifique jouent de plus en plus un rôle essentiel dans l’augmentation de la fréquence des maladies allergiques