LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES INTRODUCTION Interaction plaquettes/fact. de coagulation Thromboses Lésions d'athérosclérose Hémostase primaire Origine du phénomène pathologique : - lésion vasculaire  exposition du sous endothélium - adhésion plaquettaire  activation des plaquettes Thrombose fibrino-plaquettaire L'interA° entre plaq et fact de la coag est à l'origne de 2 phénomènes : l'1 physiologique qui aboutit à la cstitution du clou plaquettaire (hémostase primaire), l'autre pathologique à l'origine des thromboses et du développement de lésions d'athérosclérose Thrombose fibrino-plaquettaire anormale par sa localisation intravasculaire et sa croissance rapide

Ticlopidine et clopidogrel Dipyridamole Acide acétylsalicylique Flurbiprofène Anti GpIIb/IIIa Les 4 premiers st des anti activateurs = inhiber les facteurs activant l'agrégat° plaquettaire Les derniers vont réellement inhiber l'agrégation plaquettaire en masquant le R plaquettaire qui interagit avec le fibrinogène.

ACIDE ACETYLSALICYLIQUE (1) KARDEGIC® 75, 160, 300 mg CARDIOSOLUPSAN® 100 mg Antiagrégant plaquettaire ou antalgique Inhibition de la synthèse de TX A2 Propriétés Inhibition irréversible ! Indications Angor stable et instable Réduction de l'occlusion des greffons après pontage aortocoronaire Après IDM ou angioplastie coronaire AIT et AVC Phase aiguë de l'IDM (injectable) Inhibition de la synthèse de TX A2 = activateur physiologique de l'agrégation plaquettaire, libéré par les plaquettes elles même, par inhibition de la cyclo-oxygénase. L'inhibition est irréversible => il faut attendre le renouvellement progressif des plaquettes pour obtenir 1 retour à la normale de l'activité enzymatique Indications = Prévention secondaire après 1 premier accident ischémique myocardique ou cérébral lié à l'athérosclérose : IDM, angioplastie coronaire transluminale, Angor stable ou instable, AIT ou AVC, après pontage coronarien pour réduire les risques d'occlusion des greffons.

ACIDE ACETYLSALICYLIQUE (2) Posologies : 75 à 360 mg/j Effets secondaires Bourdonnements d'oreille, sensat° de baisse d'acuité auditive Troubles du SNC Céphalées Ulcères gastriques Troubles gastro-intestinaux Hémorragies digestives En 1 prise orale quotidienne unique Hémorragies digestives patente (hématémèse = ou melaena = )ou occultes Troubles hématologiques : syndrome hémorragique (épistaxis, gingivorragies, purpura) Réactions d'hypersensibilité : urticaire, asthme, œdème de Quincke, accidts anaphylactiques Troubles hématologiques : syndrome hémorragique Réactions d'hypersensibilité

ACIDE ACETYLSALICYLIQUE (3) Contre-indications absolues Antécédents d'hypersensibilité aux salicylés. Ulcère en évolution. Maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise Association au méthotrexate (> 15 mg/semaine) Grossesse à partir du 6ème mois Contre-indications relatives Certaines associations médicamenteuses : autres AINS, uricosuriques, antiagrégants, anticoagulants. Crise de goutte. Métrorragies et/ou ménorragies. Allaitement. Association CIées : MTX dose > 15 mg/sem car augmentat° de la tox hématologique, AINS : augmentat° du risque ulcérogène et hémorragique digestif, Antiagrégants et anticoagulants : augmentation du risque hémorragique

ACIDE ACETYLSALICYLIQUE (4) Interactions médicamenteuses Pentoxifylline Glucocorticoïdes Diurétiques Interféron a Topiques gastro intestinaux Thrombolytiques Méthotrexate (dose < 15 mg/semaine) DIU Pentoxifylline = TORENTAL® => risque hémorragique accru GC => diminution de la salicylémie avec risque de surdosage à l'arrêt des GC Diur : risque d'IRA cz le patient déshydraté INF a : risque d'inhibition de l'activité de l'INF Topiques gastro intestinaux = sel de Ca2+, d'aluminium, et de Mg Précautions d’emploi Antécédents d'ulcère ou d'hémorragie digestive Insuffisance rénale Asthme

TICLOPIDINE et CLOPIDOGREL (1) TICLID® 250 mg et PLAVIX® 75 mg Propriétés Structure chimique proche Inhibit° de l'agrégat° induite par l'ADP Délai d'action important (ticlopidine) Indications Ticlopidine : prévention Clopidogrel : prévention des complicat° thrombotiques artérielles après un 1er accident ischémique cérébral des accidents ischémiques maj des thromboses d'abords artérioveineux en hémodialyse thrombose subaiguë sur stent des événements liés à l'athérothrombose chez les patients présentant 1 AVC ischémique, 1 IDM, 1 AOMI ou 1 syndrome coronarien aigu Délais d'action important pour la ticlopidine

TICLOPIDINE et CLOPIDOGREL (2) Ticlopidine : 2 comprimés / j Posologies Clopidogrel : 1 comprimé / j Effets secondaires Ticlopidine Clopidogrel Troubles hémorragiques Effets hématologiques : neutro-pénies pouvant être graves Tbles digestifs : diarrhée, nausées Tbles cutanées : éruptions cuta Tbles du hépatiques : atteintes hépatiques Réactions immunologiques Effets hématologiques : qq cas de thrombopénies sévères Tbles digestifs : doul. abdo., dyspepsie, diarrhée, nausées Anomalies cutanées et des phanères : rash, prurit… Tbles du SNC et périphérique Tbles hépato-biliaire Prise des cp obligatoirement pdt les repas pour Ticlopidine Troubles hémorragiques : identiques à ceux de l'AAS pr Clopido ; Effets hématologiques : - survenu de cas de neutropénies graves => surveillance hématologique fréquente Tbles digestifs : globalement moins fréquents avec Clopido qu'avec AAS (mais autant d'événement sévère =>ant l'arrêt du Ttt) = + de 27 % !!! Anomalies cutanées et des phanères (= rash, prurit) + nbse ss Clopido que ss AAS environ 16 % des patients Tbles du SNC et périphérique : céphalées, sensation ébrieuse, vertige paresthésie. Identique Clopido et AAS (23 %) Très rare cas de réactions immunologiques d'expression diverse : œdème de Quincke, vascularite, syndrome lupique

TICLOPIDINE et CLOPIDOGREL (3) Contre-indications Ticlopidine Clopidogrel Antécédents de manifestat° allergiques Diathèses hémorragiques et lés° susceptibles de saigner Hémopathie avec allongemt du temps de saignement Antécédents de troubles hématologiques Hypersensibilité au principe actif Lés° hémorragique évolutive IH sévère Allaitement Antécédents de manifestat° allergiques à la ticlopidine Hrsensibilité au P A Diathèses hémorragiques et lés° susceptibles de saigner Lés° hémorragiq évolutive (ulcère GD, (ulcère GD en période d'activité, AVC hémorragiq en phase A hémorragie intracrânienne) Hémopathie avec allongemt du temps de saignement IH sévère car clopidogrel = pro drogue Antécédents de troubles hématologiques (leucop, TBP, agranul)

TICLOPIDINE et CLOPIDOGREL (4) Précautions d’emploi Ticlopidine Clopidogrel Associat° aux AVK, antiagrégants, AINS, héparines Risque hémorragique lié à 1 trauma., 1 intervention chir. IH Surveillance hémato +++ (NFS plaquettes) Surveillance clinique Grossesse et allaitement IR et IH modérée Absence de données : angor instable, angioplastie + stent, pontage aorto-coronariens, phase aiguë d'AVC ischémiques Grossesse Surveillance hémato +++ : NFS plaquettes au début puis toutes les 2 semaines pdt les 3 1ers mois Surveillance clinique : toute apparition de fièvre, d'angine, d'ulcérations buccales et/ou de saignements inhabituels ou prolongés, d'échymoses, d'hématémèse, ou de mélaena nécessite 1 avis médical Si intervent° chir programmée, arrêter ticlopidine 10 jours avant.

TICLOPIDINE et CLOPIDOGREL (5) Interactions médicamenteuses Ticlopidine Clopidogrel AVK, antiagrégants, AINS, héparines, thrombolytiques Théophylline & aminophylline Pentoxifylline Phénitoïne Théophylline : ° des théophyllinémies  risque de surdosage. Pentoxifylline (Torental®) ° du risque hémorragique => renforcer la surveillance Phénitoïne ° de la concentration plasmatique de phénitoïne / ° de son métabolisme

ANTI GPIIb/IIIa (1) REOPRO®, AGRASTAT® et INTEGRILIN® Réopro® : Ac monoclonal inhibiteur irréversible de l'agrégation Propriétés Agrastat® et Intégrilin® : origine synthétique - inhibiteurs réversibles de l'agrégation Indications Intervention coronarienne percutanée Angor instable réfractaire Réopro® Agrastat® & Intégrilin® Prévention de l'IDM précoce chez des patients souffrants de syndrome coronarien aiguë ou d'1 IDM sans onde Q Ropro : Angor instable réfractaire au Ttt médical cz les patients devant subir 1 intervention coronarienne percutanée

ANTI GPIIb/IIIa (2) Réopro® : 0,25 µg/kg (bolus de 1’) puis 0,125 µg/kg/min en perf continue Agrastat® : 0,4 µg/kg/min pendant 30’ puis 0,1 µg/kg/min en perf continue Posologies Intégrilin® : 180 µg/kg/(bolus) puis 2 µg/kg en perf continue Effets secondaires Saignements Nausées, fièvre, céphalées (Réopro®, Agrastat®) Thrombopénies, réactions allergiques, douleurs dorsales, hypotension, vomissements, bradycardie, douleurs thoraciques (Réopro®) Réopro = flc 10 mg ! Filtre – Agrastat = flc de 12,5 mg à diluer et poches de - Intégrilin = flc de 20 mg et de 75 mg prêt à l’emploi Effets secondaires le + fréquemment décrit pour les 3 spécialités = saignemts en gal modérés. Autres effets secondaires de l’Agrastat® : nausées, fièvre et céphalées Pr Réopro : Thrombopénies, réactions allergiques (Réopro®)  se manifestant

ANTI GPIIb/IIIa (3) Interactions médicamenteuses Thrombolytiques, anticoagulants, antiplaquettaires Contre-indications Hypersensibilité aux produits ou à la papaïne (Réopro®) Antécédents d’AVC dans les 30 j, ou 2 ans (Réopro®) Tumeur, malformation ou anévrisme intracrânien Chirurgie majeure dans les 6 semaines à 2 mois (Réopro®) Anomalie connue de la coagulation ou thrombopénie IH ou IR sévère (Intégrilin® et Réopro®) HTA sévère non contrôlée ou HTA maligne (Agrastat®) Traumatisme sévère dans les 6 sem (Intégrilin® et Agrastat®) Agrastat® : Saignements en cours ou récents Intégrilin® : Antécédents hémorragiques Réopro® : Hémorragie interne, vascularite Chirurgie ou trauma intracrânien ou intrarachidien Rétinopathie hypertensive ou diabétique

ANTI GPIIb/IIIa (4) Précautions d’emploi Traitement thrombolytique ou médicaments majorant le risque hémorragique Surveillance clinique et biologique stricte Agrastat® : Réa cardiorespiratoire post-traumatique Traumatisme sévère ou chirurgie majeure < 3 mois Ulcère gastroduodénal évolutif < 3 mois HTA non contrôlée Péricardite aiguë Vascularite évolutive Suspicion de dissection aortique Rétinopathie hémorragique Saignements occultes dans les selles ou hématurie

ANTI GPIIb/IIIa (5) Surveillance du traitement Traitement réservé aux médecins spécialistes Avant traitement : Numération des plaquettes* Hémoglobine* Hématocrite* TCA, TQ Créatininémie (Intégrilin®) ECG (Réopro®) Pendant traitement : (*) Surveillance dans les 6 heures pour Agrastat® & Intégrilin® et à 12h pour Réopro® Fréquence cardiaque et TA pour Réopro®