Les Hormones Hypothalamo-Hypophysaires Plan du cours 1- Caractéristiques Générales 2- Le complexe Hypothalamo-Post Hypophysaire 3- Le complexe Hypothalamo-Antéhypophysaire L. Griene – Fev-Mars 2008

Caractéristiques Générales (1) Les hormones hypothalamiques et hypophysaires sont de nature peptidique ou protéique Concepts de  Neuropeptides / Neurohormones  Neurosécrétion

Caractéristiques Générales (2) 3 Modes de Communications entre un neurone et ses cellules cibles par le biais des molécules informationnelles Transmission synaptique Libération du signal dans la fente synaptique Mode paracrine Libération du signal dans un compartiment de volume réduit 1 -Concentration du signal 2- Vitesse de transmission 3- Nb cellules cibles atteintes simultanément Mode endocrine Libération du signal dans le compartiment sanguin

Caractéristiques Générales (3) Signal moléculaire transmis selon le mode autocrine ou paracrine

Caractéristiques Générales (4) L’Hypothalamus et l’Hypophyse interviennent dans des fonctions essentielles : la reproduction et la survie de l’espèce Protection particulière de l’Hypophyse: Est enchâssée dans une structure osseuse, la selle turcique de l’os sphénoïde

Caractéristiques Générales (5) Anatomie de l’Hypothalamus Et de l’Hypophyse

Caractéristiques Générales (6) Hypothalamus 1-2% du volume cérébral Constitué de 14 noyaux Hypophyse 0,6g 1g chez la femme enceinte 2 lobes distincts: Antérieur = Antéhypophyse ou Adénohypophyse Postérieur = Post-Hypophyse ou Neurohypophyse Lobe intermédiaire (Reliquat embryonnaire chez l’Homme)

Caractéristiques Générales (7) Interface entre le SNC et la périphérie

Caractéristiques Générales (8) Le complexe Hypothalamo-Hypophysaire Par sa topographie constitue l’interface entre le SNC et le système endocrinien périphérique

Caractéristiques Générales (9)  Glandes de petite taille (cellules en nombre limité)  Fonctions importantes Comment concilier ces 2 caractéristiques apparemment contradictoires ? En amplifiant le signal hypothalamique par des réactions en cascade ! (Complexe Hypothalamo-Antéhypophysaire) ou En stockant les molécules informationnelles ! (Complexe Hypothalamo-Posthypophysaire)

Caractéristiques Générales (9) Complexes Anatomo-Fonctionnels 1- Entre l’Hypothalamus, l’antéhypophyse Relais ou Amplificateur primaire Grâce à un réseau capillaire Le système porte Hypothalamo-Hypophysaire Et les Glandes endocrines périphériques Relais ou Amplificateurs secondaires Actions en cascade avec Amplifications successives Passage d’une sécrétion hypothalamique pulsatile ultradienne à une sécrétion antéhypophysaire circadienne

Caractéristiques Générales (10) Relation vasculaire entre l’Hypothalamus et l’Antéhypophyse Relation nerveuse entre l’Hypothalamus et la Posthypophyse

Caractéristiques Générales (11) Complexe Hypothalamo- Antéhypophysaire Le système porte Hypophysaire (capillaires fenêtrés) Relation vasculaire

Caractéristiques Générales (12) La posthypophyse est essentiellement constituée de fibres nerveuses qui sont les axones de neurones dont le corps cellulaire est situé au niveau du NPV ou du NSO

Caractéristiques Générales (13) Relations anatomo-fonctionnelles entre l’Hypothalamus et les deux lobes de l’Hypophyse

Caractéristiques Générales (14) Amplifications / Axes Antéhypophyse 5 types cellulaires 5 Axes 1- Axe de la Croissance 2- Axe de la Corticosurrénale 3- Axe de la Thyroïde 4- Axe des Gonades Axe de l’ovaire Axe du testicule 5- Axe de la Prolactine

Caractéristiques Générales (15) Amplifications / Axes Hypothalamus Libérines // Statines 10-9 M Antéhypophyse Stimulines Foie Cartilage Thyroïde Surrénales Gonades Prolactine 10-6 M Hormones Périphériques Axes Hypothalamo-Antéhypophyso-Glandes Endocrines Périphériques

Caractéristiques Générales (16) Complexes Anatomo-Fonctionnels 2- Entre l’Hypothalamus et la Posthypophyse (Neurohypophyse) Relation nerveuse

Le complexe Hypothalamo-Post-Hypophysaire (1) Est constitué de 3 éléments Le NSO et le NPV Lieux de synthèse de l’ADH (Vasopressine ou AVP) et de l’Ocytocine Le tractus supraopticohypophysaire Transport Hormonal Axonal La Post Hypophyse Lieu de stockage et de réserve des Hormones Hypothalamo-posthypophysaires

Le complexe Hypothalamo-Post-Hypophysaire (2) Relation nerveuse entre l’Hypothalamus et la Posthypophyse

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (1) ADH et Ocytocine Origine tissulaire NSO et NPV de l’Hypothalamus Neurones magnocellulaires Axones post hypophysaires Neurones parvicellulaires Axones vers : Tige hypophysaire / AntéHyp. Régions extra hypothalamiques Cortex cérébral, Amygdale, Système limbique, Moelle épinière

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (2) ADH et Ocytocine Structure Chimique Nonapeptides (9 AA) Arg-Vasopressine 3 8

Structure 3D de l’ADH R8 C6 F3 C1

Structure 3D de l’ADH et son interaction avec AVP-R1 Arginine 8 Tyrosine 2 Mouillac et al. JBC 43, 1995

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (3) ADH et Ocytocine Mécanisme de biosynthèse Synthèse initiale d’un précurseur protéique inactif de grande taille Sa maturation Nécessite plusieurs modifications post- traductionnelles Maturases Signal Peptidase 1 145 10 74

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (4) ADH et Ocytocine Mécanisme de Biosynthèse Translocation (PRS) Elimination de la séquence Signal Signal Peptidase Dans le REG Accumulation de la ProHormone dans la lumière du REG

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (5) ADH et Ocytocine Homologie Structurale élevée Entre ADH et Ocytocine et entre Neurophysines I et II Leurs gènes dérivent d’un même gène ancestral Duplication/inversion Situés sur le même Chromosome (20) Sur les brins complémentaires à 8 kb de distance 10 74 10 74

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (6) ADH et Ocytocine Mécanisme de biosynthèse Maturation finale Maturases Trypsine-like Carboxypeptidase B-like Dans les vésicules sécrétoires Doublet basique 1 145 RR RR 10 74

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (7) ADH et Ocytocine Mécanisme de Biosynthèse Transport vésiculaire axonal Vésicule sécrétoire Lieu de maturation finale Maturases

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (8) ADH et Ocytocine Mécanisme de Biosynthèse Modifications chimiques au cours du transport axonal Maturation Maturases (Vésicule sécrétoire) Trypsine-like Carboxy- peptidase B-like

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (9) Libération de l’ADH et de l’Ocytocine par Exocytose Morphologiquement subdivisée en 3 étapes 1- Accolement des membranes 2- Fusion des membranes 3- Fission (rupture) des membranes Peptide associé à l’Hormone Neurophysine I/II Peptide C Mécanisme moléculaire complexe Dépolarisation membranaire Ca2+ Nucléotides cycliques Prostaglandines Tubuline / Fodrine / Vinculine / Actine Chromobindines (synexine / calectrine) Protéine kinase C Osmolarité

Libération dans la circulation générale Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (9) Libération de l’ADH et de l’Ocytocine par Exocytose Libération dans la circulation générale

Les Hormones Hypothalamo-Post-Hypophysaires (10) ADH et Ocytocine

Mode de stimulation des neurones à ADH Libération tonique de l’ADH Soutenue / durable / continue Ce mode d’évolution de la libération d’ADH s’explique par une stimulation asynchrone des neurones à ADH Stimulation neuronale aléatoire et séquentielle Stimulation début fin [ADH] t

ADH Plasmatique Concentration faible 1 -20 pmole/l (10-12 M) Méthodes de dosage très sensibles RIA ADH libre ADH liée aux plaquettes (facteur 5) ½ vie = 5 à 15 mn

ADH : Actions Physiologiques (1) Réabsorption de l’eau libre au niveau du tube collecteur du néphron Concentration des urines Augmentation de l’osmolalité urinaire

Mécanisme d’action moléculaire de l’ADH au niveau du tube collecteur du néphron (2) Membrane Basale du néphron distal Tube collecteur V2R (370 AA) Adénylate Cyclase Aquaporine 2 ADH dépendante Transcription Assemblage Adressage membranaire Homotétramère

V2R couplé au système de transduction Adénylate Cyclase Mécanisme d’action moléculaire de l’ADH au niveau du tube collecteur du néphron (3) V2R couplé au système de transduction Adénylate Cyclase

ADH : Actions Physiologiques (4) Muscle lisse des Vaisseaux Contraction muscles lisses Foie Stimulation de la glycogénolyse Plaquettes Stimulation de l’Adhésion plaquettaire SNC PA Fréquence cardiaque Comportement social Attachement pour la partenaire Pallidum ventral Attachement pour ses petits Amygdale médiane V1R 418 AA Activation Phospholipase Cb médiée par Gq/11 Production IP3 DAG Mobilisation Ca2+

ADH : Actions Physiologiques (5) V3R 424 AA Activation Phospholipase Cb médiée par Gq/11 Production IP3 DAG Mobilisation Ca2+ Action sur les cellules Antéhypophysaires corticotrophes Stimulation de la libération de l’ACTH

Régulation de la libération de l’ADH (1) Facteurs Stimulateurs de la Libération d’ADH 1- Hypertonie Plasmatique Osmolalité Plasmatique 2- Baisse de la Pression Artérielle 3- Hypovolémie Autres stimuli Angiotensine II Nicotine / Stress Psychotropes / Fibrates Absence de stimulation de la libération d’ADH Hypotonie Plasmatique Hypertension Artérielle Hypervolémie Facteurs Inhibiteurs de la Libération d’ADH Hypercortisolémie Froid Ethanol ANF Lithium

Osmolalité plasmatique

Régulation de la libération de l’ADH (2) Relations de l’ADH avec la volémie, l’état d’hydratation et la pression artérielle

Régulation de la libération de l’ADH (3) Hypertonie Plasmatique Seuil osmotique 284 mOsm/kg Corrélation linéaire Osmorécepteurs OVLT / SFO 284 295

Régulation de la libération de l’ADH (4) Hypertonie Plasmatique OVLT organum vasculosum of the lamina terminalis SFO Subfornicular organ Nucleus Tractus solitarius

Soif et Osmolalité Plasmatique Seuil osmotique 285 mOsm/kg

Régulation de la libération de l’ADH (5) Baisse de la Pression Artérielle (baisse de 5 à 10%) Barocepteurs Crosse de l’Aorte Sinus carotidien Influx nerveux qui chemine le long du IX et X Nucleus tractus solitarius Hypovolémie Volorécepteurs Oreillette gauche Influx nerveux qui chemine le long du X Facteurs stimulateurs non osmotiques / physiopathologiques Nausées / Vomissements / Manipulations du contenu abdominal / Nicotine / Stress

Régulation de la libération de l’ADH (6) Actions synergiques de l’ADH et du CRH Feed back (-) des Glucocorticoïdes (Cortisol)

ADH et Pathologies (1) Diabètes insipides Syndrome Inapproprié en Défaut de production ou d’activité d’ADH Diabètes insipides Excès de production ou d’activité de l’ADH Syndrome Inapproprié en Antidiurèse (SIAD)

ADH et Diabètes Insipides (2) Clinique Polyurie Diurèse > 3 – 20 l/j > 40 ml/kg/j chez l’adulte > 100 ml/kg/j chez l’enfant Polydipsie Déshydratation Diagnostic différentiel Diabète sucré Potomanie / DI dipsogénique ou DDI

Perry et al. N. Engl J Med 276:721-725, 1967

ADH et Diabètes Insipides (3) Etiologies Central HDI Néphrogénique NDI

ADH et Diabètes Insipides (4) Causes génétiques Congénitales ou Primaires Mutations du gène de l’ADH Etiologies Diabète insipide Central HDI Cranial Hypothalamique Neurogénique

ADH et Diabètes Insipides (5) Causes génétiques Congénitales ou Primaires Syndrome de Wolfram DI + Diabète sucré + atrophie optique + surdité neurosensorielle (DIDMOAD) Dysplasie Septo-Optique de De Morsier Syndrome Lawrence-Moon-Biedel Etiologies Diabète insipide Central HDI Cranial Hypothalamique Neurogénique

ADH et Diabètes Insipides (6) Acquises ou Secondaires Lésions organiques Hypothalamo-Hypophysaires Encéphalites Méningites de la base Maladies inflammatoires/infiltratives Maladies auto-immunes Tumeurs nécrosantes Traumatismes crâniens Chirurgie Radiothérapie Atteintes vasculaires Etiologies Diabète insipide Central HDI Cranial Hypothalamique Neurogénique Destruction de ≥ 80% de la glande

ADH et Diabètes Insipides (7) Causes génétiques Congénitales ou Primaires DI congénital néphrogénique Mutations inactivatrices du gène de V2R Gène lié à l’Xq28 / Garçons (Filles –) Grossesse +/ Catabolisme ADH ++ par Enzyme placentaire Etiologies du Diabète Insipide Néphrogénique NDI Périphérique Mutations inactivatrices du gène de l’aquaporine 2 (AR / AD)

Mutations inactivatrices du gène AVP-R2 Bichet, D.G., Fujiwara, T.M. Molecular biology of hereditary diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol 16:2836-2846, 2005

Mutations inactivatrices du gène AVP-R2 • Mutations du codon 137 AVPR2 Arginine 137 : 2ème boucle cytoplasmique R137H : NDI

Mutations inactivatrices du gène Aquaporine 2 Mutations inactivatrices du gène de l’AQ2 Transmises selon le mode AD ou AR

ADH et Diabètes Insipides (8) Causes acquises ou Secondaires Lésions organiques rénales Atteinte rénale chronique Hypercalcémie hypokaliémie Toxiques (Lithium) Glucose / Mannitol Amyloïdose / Myélomatose Etiologies du Diabète Insipide Néphrogénique NDI Périphérique

ADH et Diabètes Insipides (9) Exploration Confirmer le DI Classer le DI (HDI, NDI, DDI) Identifier l’étiologie précise Dosage de l’ADH plasmatique (---) Test dynamique de stimulation Stress osmotique Test de restriction hydrique Test de la soif + Desmopressine Épreuve longue (8 à 10 h) Dangereuse (risque de déshydratation) Arrêt du test si perte pondérale ≥ 5% ou ≥ 2 kg Pas de nicotine ou caféine Paramètres mesurés toutes les 2 h - Osmolalité plasmatique (natrémie) - Osmolalité urinaire (densité urinaire) - Diurèse (débit urinaire) Épreuve de la soif = Perfusion de SS hypertonique à 5%

ADH et Diabètes Insipides (10) Résultats de l’épreuve de la soif Patients Paramètres Sujet sain DDI DI Neurogénique Néphrogénique Osmolalité plasmatique Augmente + Augmente ++ > 290 mOsm/kg urinaire Reste basse ++ < 300 mOsm/kg Débit Diminue Reste élevé DDAVP Desmopressine Correction Chez DDI Baisse de la diurèse Osmolalité urinaire > 750 mOsm/kg inchangés

ADH et SIAD (11) Syndrome Inapproprié en Antidiurèse (SIAD) Clinique (4 types : A, B, C et D) Oligurie Signes neuromusculaires Céphalées Nausées vomissements Crampes musculaires Fatigabilité musculaire …… coma

ADH et SIAD (12) Etiologies liées à un excès de production d’ADH Acquises / Secondaires Tumeurs hypothalamiques Tumeurs ectopiques Carcinomes bronchiques à petites cellules Thymus / Pancréas / Duodénum… Médicaments / Toxiques Porphyries Insuffisance surrénalienne Hypothyroïdie Etiologies liées à un excès de production d’ADH

Central nervous system disorders SIAD : Etiologies (13) Carcinomas Carcinoma of the duodenum Carcinoma of the pancreas Carcinoma of the ureter Thymoma Carcinoma of the stomach Lymphoma Ewing’s sarcoma Carcinoma of the bladder Prostatic carcinoma Oropharyngeal tumor Pulmonary disorders Asthma Bacterial penumonia Tuberculosis Aspergillosis Mesothelioma Positivie pressure breathing Pneumothorax Cystic fibrosis Central nervous system disorders Brain tumors Meningitis (viral, bacterial, Tuberculous and fungal) Head trauma Acute intermittent porphyria Subarachnoid hemorrhage or subdural Hematoma Brain abscess Guillain-Barré syndrome Hematoma Cerebellar and cerebral atrophy Cavenous sinus thrombosis Neonatal hypoxia Hydrocephalus Shy-Drager syndrome Rocky Mountain spotted fever Delirium tremens Cerebrovascular accident (cerebral thrombosis or hemorrhage) Acute psychosis Peripheral neuropathy Multiple sclerosis

SIAD Causes médicamenteuses (14) - Chlorpropamide Fibrates Cyclophosphamide Antidépresseurs : toutes les classes, SSRI, Venlafaxine

Etiologies liées à un excès d’activité de l’ADH ADH et NSIAD (15) Etiologies liées à un excès d’activité de l’ADH Génétiques Congénitales Primaires Mutations Activatrices de V2R

NSIAD (16) Nephrogenic syndrome of Inappropriate antidiuresis (NSIAD) • Mutation activatrice, gain de fonction de V2R • SIADH chronique avec une ADH indétectable • Exemple particulier: mutations du même résidu: • R137L et R137C : NSIAD R137H : NDI

ADH et SIAD (17) Exploration Hyponatrémie Na+ < 130 mEq/l Osmolalité plasma < 290 mOsm/kg natriurie abondante (Na+ urinaire > 20 mEq/l) Urines anormalement concentrées Osmolalité urinaire > 300 mOsm/kg Taux ADH détectables / élevés Dosage de l’ADH plasmatique +++ Exploration

ADH et SIAD (17) Exploration Sujet sain Elimination urinaire 4h après le début de l’épreuve de ≥ 90% du volume d’H2O ingéré Dilution des urines < 100 mOsm/kg SIAD Elimination urinaire ≤ 65% du volume d’H2O ingéré Exploration Test dynamique Épreuve de surcharge hydrique 20 ml/kg à boire en ≤ 30 mn Diurèse / Osmolalité Plasmatique / Osmolalité urinaire

Ocytocine Actions Physiologiques chez la femme (1) Tissu cible Utérus en fin de grossesse Tissu cible Glande mammaire de la Femme allaitante Stimule l’excrétion lactée Rôle mécanique Contraction des cellules myoépithéliales qui entourent les canaux galactophores Pas d’action sur la biosynthèse lactée Parturition/Travail P4/E2 Stimule la contraction du myomètre gravide Action mécanique Ovaire Utérus ocytocine Pg F2a + + Amplification réciproque Ocytocine / Pg F2a

Ocytocine Actions Physiologiques chez la femme (2) Régule le comportement reproductif Régule certains comportements sociaux Attachement pour le partenaire Noyau accumbens (campagnol) Gyrus denté de l’hyppocampe (Homme) Attachement ‘‘maternel’’ / filial (Chez le mâle et la femelle) (substance grise périaqueducale) Rôle dans la mémorisation Hormone anti-stress

Ocytocine Actions Physiologiques chez la femme et l’homme (3) Attachement social Récompense Endorphines Addiction aux drogues

Ocytocine Actions Physiologiques chez l’homme (4) Régule la spermatogénèse Stimule la contraction des tubes séminifères Excrétion des spermatozoïdes Rôle mécanique

Régulation de la libération de l’Ocytocine Facteurs de stimulation 1- Tétée Stimulation des terminaisons sensorielles du pourtour du mamelon 2- Parturition Stimulation synchrone des neurones à Ocytocine Libération pulsatile/rythmique 3- Stress 4- Coït (accouplement) 5- Dilatation vaginale (Réflexe de Ferguson) Stimulation asynchrone des neurones à Ocytocine Libération tonique

Ocytocine et Pathologie Chez la femme Grossesse prolongée Dépassement de terme Thérapeutique Ocytocine (Syntocinon®) Pg F2a Anti-progestérone (Ac ou Antagonistes) Risque d’accouchement prématuré Thérapeutique Anti-Ocytocine

Axes Hypothalamo-Antéhypophyso-Glandes Endocrines Périphériques Hypothalamus Libérines / Statines 10-15 – 10-12 M 10-9 M Antéhypophyse Stimulines Foie Cartilage Thyroïde Surrénales Gonades Prolactine 10-6 M Hormones Périphériques Axes Hypothalamo-Antéhypophyso-Glandes Endocrines Périphériques

Axes Hypothalamo-Antéhypophyso-Glandes Endocrines Périphériques 1- Axe de la Croissance Staturale 2- Axe de la Corticosurrénale 3- Axe de la Thyroïde 4- Axe des Gonades Axe de l’ovaire Axe du testicule 5- Axe de la Prolactine

Axe de la croissance staturale Hypothalamus Effecteurs (+) 1- GHRH Growth Hormone Releasing Hormone Somatolibérine Somatocrinine 2- Ghréline Effecteur (-) Somatostatine = SS-14 Antéhypophyse GH ou STH Foie IGF 1 Les 03 organes de l’Axe

Axe de la croissance staturale Hypothalamus Facteur stimulateur GHRH Growth Hormone Releasing Hormone Somatolibérine Somatocrinine Peptide signal 1 20 33 76 108 GHRH (44 AA) Maturases + + GHRH (44 AA) R G

Axe de la croissance staturale Hypothalamus Estomac Ghréline Facteur stimulateur Peptide de 28 AA Acylé sur le 3ème AA (octanoyl / C8 sur Ser)

Axe de la croissance staturale Hypothalamus Facteur inhibiteur Somatostatine SS-14 1 24 89 103 116 Peptide signal SS-28 R K SS 28 (1-12) SS-14 + Maturase SS-28 Convertase SS 28 (1-12) SS-14

Axe de la croissance staturale Antéhypophyse GH Growth Hormone Hormone Somatotrope STH I II III IV 1 191 191 AA / 2 ponts SS / Spécificité d’espèce / TRT / Creutzfeld Jacob Homologie interne / 4 domaines homologues (I, II, III, IV) 2 duplications successives à partir d’un gène ancestral

Axe de la croissance staturale Antéhypophyse GH Growth Hormone Hormone Somatotrope STH Libération pulsatile Rythme circadien Repas / Éveil - Sommeil GH plasmatique Libre (minoritaire); ½ vie = 30 mn Liée à la GHBP (majoritaire) GHBP = ½ N terminale de GH-R Domaine extracellulaire de GH-R ½ vie GH liée = 10-12 h Dimorphisme sexuel

Axe de la croissance staturale Foie IGF 1 Insulin like Growth Factor 1 Somatomédine C Protéine de 70 AA IGF 1-R Hétérotétramère Activité Tyrosine Kinase IGF 1 Plasmatique Forme libre : < 10% ½ vie = 30 mn Forme liée : > 90% ½ vie = 12 – 18h Protéines plasmatiques de liaison IGFBPs 1-6 IGFBP3 (75%) GH dépendante

Axe de la croissance staturale Régulation

Axe de la croissance staturale Régulation Effecteurs (+) Jeûne Hypoglycémie Repas riche en protéines Sommeil (1h après son début) Exercice physique Stress H. Thyroïdiennes Cortisol (en aigu) ± Neurotransmetteurs - ± - SS-14 GHRH - + - + + - + GH - Acétylcholine (-) GABA (-) VIP (-) Bombésine (14 AA; (-) Dopamine (+) Noradrénaline (+) Glutamate (+) Galanine (29 AA) (+) + + Ghréline IGF 1

Axe de la croissance staturale Liaison GH – GHR 1 molécule GH 2 sites de liaison avec 2 molécules GH-R Dimérisation Activation de GH-R

Axe de la croissance staturale Liaison GH – GHR 1 molécule GH 2 sites de liaison avec 2 molécules GH-R Dimérisation Activation de GH-R

Axe de la croissance staturale Mécanisme moléculaire d’action de la GH Activation de la voie de signalisation JAK / STAT JAK (Janus kinase) STAT Signal Transducer and Activator of Transcription Ghréline

Axe de la croissance staturale IGF 1 Origines tissulaires Actions Endocrines Paracrines Autocrines Cartilage de Conjugaison Chondrocytes

Cellules a, b, d des îlots de Langerhans SS 14 et Tractus Digestif Pancréas Estomac Glucagon Gastrine a G - + + + - - b d D - SS 14 Insuline SS 14 - Intestin SS 14 inhibe CCK, VIP, Sécrétine… Cellules a, b, d des îlots de Langerhans

Axe de la Prolactine Antéhypophyse Hypothalamus Effecteurs (-) Dopamine SS 14 GAP Effet globalement inhibiteur de l’hypothalamus sur l’axe de la PRL Effecteur (+) TRH Antéhypophyse Prolactine ou PRL 199 AA 3 ponts SS Homologie interne (4 domaines) Homologie avec la GH 2 duplications successives à partir d’un gène ancestral commun Autres origines tissulaires Cerveau, utérus, placenta, sein, lymphocytes

PréProGnRH = PréProGonadolibérine Axe de la Prolactine Hypothalamus Effecteurs (-) Dopamine SS 14 GAP 1 23 10 AA GnRH GAP 56 AA Peptide Signal GnRH Associated Peptide PréProGnRH = PréProGonadolibérine

Axe de la Prolactine Hypothalamus PréProTRH = PréProThyrolibérine Effecteur (+) TRH Thyrotropin Releasing Hormone Thyrolibérine Tripeptide PréProTRH = PréProThyrolibérine 1 255 Mécanisme d’Amplification 5 copies de TRH/Molécule de Précurseur

Axe de la Prolactine Comportement sexuel et maternel Tissus cibles Glande mammaire Croissance (PRL + GH + Cortisol + E2 + P4) Différenciation Lactogénèse (PRL + Cortisol + Insuline + T3) Galactopoïèse (PRL + Cortisol) 2 types de PRL-R Au niveau du sein Impliqués dans des fonctions différentes R1 : Courts / 291 AA R2 : Longs / 598 AA R1 et R2 Homologie structurale du domaine extracellulaire Homologie structurale PRL-R2 et GH-R Comportement sexuel et maternel Système immunitaire (IgA du lait maternel) Foie Rôle trophique et mitotique

Axe de la Prolactine - + - - - Régulation Dopamine SS 14 + PRL Effecteurs (+) Stimulation du mamelon Allaitement Rapports sexuels Exercice physique Stress Froid Hypoglycémie Ocytocine Ag II Sérotonine VIP Bombésine E2 GnRH TRH GAP Dopamine SS 14 - + - - + PRL - Effecteurs (-) GABA, P4, T3, T4

Axe Hypothalamo-Hypophyso-Corticosurrénalien Les 03 Éléments de l’Axe Hypothalamus CRH Corticotropin Releasing Hormone Corticolibérine Antéhypophyse ACTH Corticosurrénale Cortisol R 152 / R 153 1 24 GR CRH 41 AA Peptide Signal 154 194 PréProCRH = PréProCorticolibérine ACTH = AdrenoCorticoTropin Hormone Corticostimuline : Peptide de 39 AA Cortisol / Glucocorticoïde / Stéroïde

Axe Hypothalamo-Hypophyso-Corticosurrénalien ACTH AdrenoCorticoTropin Hormone Corticostimuline

Axe Hypothalamo-Hypophyso-Corticosurrénalien POMC (ProOpioMélanoCortine) / Polyprotéine g MSH -55 -44 Peptide signal ACTH 1 - 39 b LPH 42 - 134 1 2 5 4 3 6 Anté hypophyse g MSH -55 -44 ACTH 1 - 39 7 g LPH 42 - 101 b Endorphine 104 - 134 Lobe Intermédiaire a MSH 1 - 13 CLIP 19-39 b MSH 84-109

Mécanisme de biosynthèse de l’ACTH

Mécanisme de biosynthèse de l’ACTH

Axe Hypothalamo-Hypophyso-Corticosurrénalien Régulation Jeûne Hypoglycémie Peptides opioïdes (Enképhalines) Stress ± Neurotransmetteurs ± ADH CRH + - Noradrénaline (-) GABA (-) Dopamine (-) Corticostatine (34 AA) (-) TGF b (-) Acétylcholine (+) Sérotonine (+) - ACTH - + Cortisol

Axe Hypothalamo-Hypophyso-Thyroïdien Les 03 éléments de l’Axe Hypothalamus TRH = Tripeptide Thyrotropin Releasing Hormone Thyrolibérine SS 14 Antéhypophyse TSH Thyroïde T3 et T4 Mécanisme d’Amplification 5 copies de TRH/Molécule de Précurseur PréProTRH = PréProThyrolibérine 1 255 TSH Thyroid Stimulating Hormone Thyrostimuline Glycoprotéine Hétérodimère (ab) T3 (Triiodothyronine) et T4 (Thyroxine) Dérivés d’Acides Aminés

Axe Hypothalamo-Hypophyso-Thyroïdien Régulation Effecteurs (+) Froid Cortisol (aigu) Neurotransmetteurs ± SS 14 TRH - + GABA (-) Dopamine (-) Noradrénaline (+) Sérotonine (+) - TSH - + Cortisol (chronique) T3, T4

Axe Hypothalamo-Hypophyso-Gonadique Les 03 éléments de l’Axe Hypothalamus GnRH = LHRH Gonadotropin Releasing Hormone Gonadolibérine Antéhypophyse FSH et LH Gonades Testicule / Testostérone Ovaire / E2 / P4 1 23 10 AA GnRH GAP 56 AA Peptide Signal GnRH Associated Peptide PréProGnRH = PréProGonadolibérine FSH Follicle Stimulating Hormone / Folliculostimuline LH Luteinizing Hormone Lutéïnostimuline Glycoprotéines Hétérodimères (ab) Testostérone / E2 / P4 = Stéroïdes

Structure de LH, FSH et TSH Antéhypophyse TSH LH FSH Placenta HCG Chaîne a Différences de glycosylation Glycoprotéines Hétérodimères (ab) Structure Hormones chaîne a Nb AA chaîne b TSH 89 112 LH 115 FSH HCG 147 Toutes les sous unités a sont codées par 1 seul gène 4 gènes différents pour les 4 sous unités b

Modèle de Spécificité Négative Mode d’action de TSH / LH / FSH / HCG La spécificité hormonale est portée par la chaîne b b LH b FSH a a b LH b FSH a a R-LH R-FSH La sous unité b LH permet à la sous unité a à laquelle elle est liée de reconnaître et de se lier à R-LH et non à R-FSH La sous unité b FSH permet à la sous unité a à laquelle elle est liée de reconnaître et de se lier à R-FSH et non à R-LH

Axe Hypothalamo-Hypophyso-Ovarien Régulation GnRH Décapeptide 10 AA GAP 56 AA LH FSH - GnRH GAP + + + + LH FSH - + + Activine + Thèque interne - Granulosa - + Androgènes Inhibine

Axe Hypothalamo-Hypophyso-Testiculaire Régulation GnRH Décapeptide 10 AA GAP 56 AA LH FSH - GnRH GAP + + + + LH FSH - + + Activine + - Leydig Sertoli - + Androgènes Inhibine

Merci pour votre attention et….. Bon Courage pour la suite !!!