Pharmacodynamie Cibles des médicaments 11 décembre 2017 Réginald RIWER Pharmacien Centre Hospitalier Carcassonne Centre de formation préparateurs en pharmacie hospitalière 2008-2009 1 1

PLAN I. INTRODUCTION

INTRODUCTION DEFINITION La pharmacologie se définit comme la science qui étudie les interactions de toutes substances et de tous systèmes biologiques (=organismes vivants), dans le but d'applications thérapeutiques ou d'une meilleure compréhension de la physiologie normale ou pathologique. Livre: «Pharmacologie : des cibles vers l’indication thérapeutique», Yves LANDRY et Jean-Pierre GIES, Dunod, Paris 2009

INTRODUCTION Cette définition comprend, en plus de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale.

Pharmacocinétique (PK) Pharmacodynamique (PD) Pharmacocinétique et pharmacodynamique Action du corps sur le médicament : Pharmacocinétique (PK) Action du médicament sur le corps : Pharmacodynamique (PD) 5

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS

Pharmacodynamie dynamis : force, action. Gr. Pharmacon : remède, poison. dynamis : force, action. Branche de la pharmacologie qui étudie les effets sur les êtres vivants, de toute molécule chimique, quelle qu’en soit l’origine (naturelle ou synthétique).

DEFINITIONS LA PHARMACODYNAMIE Ce sont les effets propres de chaque médicament sur les systèmes physiologiques, les organes, les tissus du corps humain. Ces effets doivent répondre à un but thérapeutique, et il faut compter une action principale et des actions accessoires plus ou moins gênantes. LA PHARMACOCINÉTIQUE La pharmacocinétique étudie le sort des médicaments dans l'organisme humain c'est à dire leur absorption, leur diffusion, leurs transformations et leur élimination. Ces connaissances permettent de comprendre le choix de la voie d'administration, le rythme d'administration et la posologie des médicaments.

DEFINITIONS LA PHARMACOVIGILANCE Elle a pour objet la détection, l’évaluation, la compréhension et la prévention des risques d’effet indésirable des médicaments. PHARMACODEPENDANCE OU DEPENDANCE AUX MEDICAMENTS Usage répété, compulsif d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression

DEFINITIONS INTERACTION MEDICAMENTEUSE Dans certain cas, lorsqu’un médicament est administré simultanément avec un autre médicament, il peut produire des effets pharmacologiques différents de ceux utilisés seuls qui peuvent conduire à des résultats lourds de conséquence (diminution ou augmentation des effets avec risque de toxicité ou d'inactivation). Certaines interactions médicamenteuses permettent d’accroître l’efficacité d’un traitement et sont utilisées dans ce but (association de traitement antihypertenseur). Mais de nombreuses interactions ne sont pas souhaitées et entraînent des effets indésirables.

DEFINITIONS INCOMPATIBILITE MEDICAMENTEUSE Il ne faut pas confondre incompatibilité et interaction. Les incompatibilités surviennent en dehors de l’organisme et résultent d’incompatibilités de nature physico-chimique entre plusieurs PA ou entre un PA et un excipient. Ces incompatibilités sont importantes particulièrement lors de l’administration des médicaments par voie injectable, notamment en perfusion. Elles doivent être connues de l’infirmier, responsable des bonnes conditions d’administration des médicaments.

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS III. LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS La compréhension des mécanismes d'action des médicaments va bien au-delà de l'amélioration de leurs modalités d'administration. Elle ouvre la voie de l'analyse et la compréhension des mécanismes physiopathologiques en cause dans les différentes maladies. Exemples : - Inhibition de l'HMG CoA reductase : hypocholestérolémiants

Le cholesterol: Synthèse et absorption Cholesterol alimentaire (~300–700 mg/j) Synthèse hépatique (~800 mg/j) Cholesterol biliaire (~1000 mg/j) Tissus extra hépatiques Absorption (~700 mg/j) Intestin Cholesterol is derived from two sources, namely, synthesis and absorption. Cholesterol is synthesized in all tissues, including the liver (liver biosynthesis), intestine, adrenal cortex, and reproductive tissues. Cholesterol in the intestinal pool is derived from dietary and biliary sources and is absorbed from the intestine and then transported to the liver.6,7 It has been estimated that for an individual on a low-cholesterol diet, hepatic production of cholesterol averages about 800 mg daily to replace bile salt and cholesterol loss through the feces.7 Approximately 1000 mg of cholesterol is secreted by the liver into the bile. Cholesterol consumption varies depending on diet but typically ranges from 300 to 700 mg daily.3,8 Thus, approximately 1300 to 1700 mg of cholesterol passes through the intestines daily,8 up to half of which is absorbed.1,9 Acides biliaires et sterols neutres (~700 mg/j) 14

Le cholestérol Cholesterol Cholesterol sérique cellulaire Alimentation Biosynthèse Inhibiteurs de l’absorption intestinale de cholestérol Inhibiteurs de l’HMG CoA-reductase LDL-R Cholesterol cellulaire Cholesterol sérique Acides biliaires Hormones, stockage Re-absorption Fibrates Inhibiteurs de l’absorption intestinale de cholestérol ---- ezetrol Résines chélatrices des acides biliaires ---- questran Intestin Résines chélatrices des acides biliaires Catabolisme des lipoprotéines Selles 15

Exemples de cibles – VIH

Truvada® Emtricitabine 200 mg (EMV) + ténofovir 245 mg (TDF) cytidine adénosine RSA : (Prodrogues) L‘EMV est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine monophosphate.

Effet pharmacologique et effet thérapeutique Interaction médicament – site d’action Au niveau cellulaire Au niveau d’un organe (ex : contraction d’ artère)‏ Effet pharmacologique Au niveau de l’organisme (ex :  tension artérielle)‏ Effet thérapeutique

Effet pharmacologique et effet thérapeutique Exemple : antiagrégants plaquettaires Interaction médicament – site d’action Effet pharmacologique Inhibition de l’agrégation plaquettaire Diminution du risque de thrombose et d’embolie artérielles Effet thérapeutique

Effet pharmacologique et effet thérapeutique Interaction médicament – site d’action Pharmacodynamie Effet pharmacologique Pharmacologie clinique (essais cliniques)‏ Effet thérapeutique

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Comprendre les mécanismes d'action, c'est aussi mieux prévenir les effets indésirables, c'est ouvrir les voies au développement des nouveaux médicaments. Les mécanismes d'action des médicaments sont multiples et complexes. Le médicament peut être : de type substitutif (insuline) Agir sur un métabolisme (enzyme) Agir sur la même cible qu’une substance endogène Agir sur un système de transport Agir sur un virus, une bactérie…

Diversité des cibles médicamenteuses

Répartition des médicaments en fonction de leurs cibles moléculaires Molécules de cibles inconnues Ligands de cibles diverses 5% Ligands de canaux et pompes ioniques et de transporteurs membranaires 5% 25% Inhibiteurs d ’enzymes 15% Ligands des récepteurs couplés aux protéine G Ligands de récepteurs nucléaires 10% 15% 25% Ligands d ’autres récepteurs membranaires 23

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS différentes cibles sont identifiées, A- Mécanismes dépendants de récepteurs I- Récepteurs membranaires a) R. couplés à Proteine G R b adrénergiques b) R. à activité tyrosine kinase (Insuline) c) R. Canaux Ach II- Récepteurs intra Cellulaires Stéroïdes B- Mécanismes indépendants de récepteurs I- Transferts ioniques II- Enzymes III- Autres actions

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS III. LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS III.1. Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires

Quatre groupes principaux de récepteurs cellulaires

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires

Les récepteurs membranaires Glycoprotéines transmembranaires de la membrane plasmique Les médiateurs se lient sur la face extracellulaire Liaison médiateur à la cible =>changement de la conformation du récepteur => signal intracellulaire => réponse globale de la cellule 28

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS III. LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS III.1. Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires III.1.1. Les récepteurs couplés à une protéine G

Les récepteurs couplés à une protéine G LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G Ceux sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires : site de liaison pour le ligand Modulation de l’activité d’une enzyme ou d’un canal ionique via une protéine G

Les récepteurs couplés à une protéine G LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G La protéine G Lieu : à la face interne de la membrane plasmique, Structure : 3 sous unités alpha, bêta, gamma, Forme : il existe différentes prot G parce que leur sous unité alpha sont différentes.

Les récepteurs couplés à une protéine G LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G Les protéines G sont associées à un effecteur: - enzymatique: adénylate cyclase ou phospholipase C - canal ionique Ces récepteurs R sont impliqués dans l'effet de nombreux neuromédiateurs : Récepteurs AT1 de l'angiotensine II Récepteurs béta adrénergique, NA (noradrénaline)… Il y a production d'un second messager

Les récepteurs couplés à une protéine G LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G Le second messager: l’ action du médicament sur sa cible conduit souvent à la modulation d’ un constituant cellulaire qui intervient dans le fonctionnement normal de la cellule : un second messager. C’est lui qui va entraîner l’action thérapeutique

Les récepteurs couplés à une protéine G LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G Activation des récepteur beta cardiaque Un agoniste (adrénaline, ou NA) se fixe sur le R beta, la protéine G est activée par le récepteur alors couplé à son ligand. La protéine G stimule l'adénylate cyclase. Il y a alors production d'AMPc intracellulaire, ce qui stimule des protéines kinases qui elles-mêmes phosphorylent des canaux calciques voltages dépendants (VOC).

Les récepteurs couplés à une protéine G LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G Activation des récepteur beta cardiaque Ouverture des canaux calciques voltages dépendants (VOC). => le Ca++ augmente dans les fibres musculaires cardiaques, interaction entre l'actine et la myosine. contraction du muscle mais également augmentation du nombre de contractions, ce qui entraîne une tachycardie et une augmentation de la consommation d’O2.

Les récepteurs couplés à une protéine G LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G

ATP => AMPc + 2P

Les récepteurs couplés à une protéine G LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G

Les récepteurs couplés à une protéine G LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs couplés à une protéine G Les beta-bloquants Les b bloquant (bloque le R b 1 cardiaque) protège le cœur contre une stimulation du sympathique consommant de l'02 (bradycardie = baisse du nombre de contraction). Ce qui explique leur indication dans le traitement de l'angine de poitrine (ou angor). L'angor est une carence en 02 du cœur, ce qui provoque une ischémie (causé par rétrécissement des artères coronaires). Le traitement consiste à : - augmenter l'apport en sang (vasodilatateurs) - diminuer les besoins (b bloquant)

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS III. LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS III.1. Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires III.1.1. Les récepteurs couplés à une protéine G III.1.2. Les récepteurs à activité tyrosine kinase

 Récepteur à activité enzymatique et médicament Insuline et diabète  Diabète : Hyperglycémie chronique avec glycémie à jeun ≥ 1,26 g/L à 2 reprises (glycémie normale à jeun entre 0,70 et 1,10 g/L NB: glycémie post-prandiale (après un repas) peut aller jusqu’à 1,8 g/l) Présence de symptômes de diabète associée à une glycémie ≥ 2 g/L Carence totale ou partielle en insuline ou insulinorésistance ou  Insuline = Hormone physiologique hypoglycémiante  Récepteur à l’insuline = Récepteur à activité enzymatique tyrosine kinase cible d’un médicament antidiabétique = Insuline par voie injectable (agoniste ; ex : insuline ordinaire rapide, Actrapid®) 42

Les récepteurs à activité tyrosine kinase LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs à activité tyrosine kinase Il possède une extrémité protéique intracellulaire qui est caractérisée par un site enzymatique à activité tyrosine kinase. Parmi ces récepteurs, il existe : - le récepteur à l'insuline - les récepteurs aux facteurs de croissance (FC) : =>nombreuses utilisations en cancérologie

Les récepteurs à activité tyrosine kinase LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs à activité tyrosine kinase Exemple : le récepteur à l'insuline L'insuline se fixe à son récepteur et augmente ainsi l'activité tyrosine kinase, il se réalise une déphosphorylation qui conduit à la stimulation de la glycogène synthétase (pour la glycogénèse = stockage du glucose), car sa forme active est la forme déphosphorylée. Donc l’augmentation de l’insulinémie déclenche l’augmentation de la glycogénèse hépatique : le glucose stocké disparaît du sang, la glycémie baisse.

Les récepteurs à activité tyrosine kinase LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs à activité tyrosine kinase

Phosphorylation des résidus tyrosines Insuline NH2 NH2 a a S S S S S NH2 NH2 b b Phosphorylation des résidus tyrosines Tyrosine kinase COOH COOH Illustration du récepteur-enzyme : le récepteur à l ’insuline

(activité enzymatique tyrosine kinase)  Mécanisme d’action de l’insuline Phosphorylation de protéines Transduction du signal Transport du glucose glucose Synthèse de glycogène glycogène milieu extracellulaire milieu intracellulaire GLUT4 fonction réceptrice fonction effectrice (activité enzymatique tyrosine kinase) Récepteur à insuline  glucose sanguin 48

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS III. LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS III.1. Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires III.1.1. Les récepteurs couplés à une protéine G III.1.2. Les récepteurs à activité tyrosine kinase III.1.3. Les récepteurs canaux

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs canaux Ces récepteurs sont des protéines formant des canaux ioniques. Le canal ionique est activé directement par un médiateur. La liaison de l'agoniste à son récepteur entraîne une modification macromoléculaire permettant le passage de certains ions. Donc la réponse de la cellule à cette stimulation est directement reliée à la modification ionique intracellulaire.

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs canaux Ex : le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (Ach) sur la plaque motrice qui comprend un canal sodique. La stimulation par l'Ach déclenche l'ouverture du canal. Stimulation ouverture du canal Na+ entrée de Na+ dans la cellule et dépolarisation de la plaque motrice potentiel d’action qui se propage. Au niveau fibre musculaire : libération de Ca2+ intracellulaire, contraction myofilaments.

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs canaux Ex : le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (Ach) sur la plaque motrice qui comprend un canal sodique

action d’un neuromédiateur précurseurs Synthèse Stockage Exocytose et libération R Recapture du médiateur Action du médiateur sur une cible Dégradation ENZYME RECEPTEUR CANAL IONIQUE TRANSPORT IONIQUE REPONSE CELLULAIRE Auto-récepteur 53

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Les récepteurs canaux Ex : le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (Ach) sur la plaque motrice qui comprend un canal sodique Les myorelaxants non polarisant (curares : atracurium Tracrium*, cisatracurium Nimbex* …) bloque ces R, entraînant le blocage des muscles en position relâchée (ceux sont des antagonistes compétitifs de l’acétylcholine au niveau des récepteurs nicotiniques musculaires). Ces produits sont utilisés en anesthésiologie pour éviter la contraction musculaire pendant une intervention chirurgicale.

Gaz Sarin : inhibiteur de l’acetylcholinestérase Atropine (antidote) : inhibiteur de recepteur cholinergique (muscarinique)

 Récepteur à activité de canal ionique et médicament Gaba et anxiété  Anxiété = état d’alerte, de tension psychologique avec un sentiment de peurs, d’inquiétude, voire d’autres émotions hyperexcitabilité neuronale au niveau central  Gaba : acide gamma aminobutyrique = principal neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central  Récepteur Gaba-A du gaba = Récepteur à activité canal chlorure  cible de médicaments anxiolytiques : les benzodiazépines (BZD, ex : diazepam, Valium®) 57

Site modulateur allostérique Site réceptoriel  Les différents sites du récepteur Gaba-A du gaba GABA benzodiazépines Site modulateur allostérique Site réceptoriel 58

Dendrite post-synaptique  Mécanisme d’action des benzodiazépines  excitabilité neuronale  effet anxiolytique + Dendrite post-synaptique GABA Axone gabaergique pré-synaptique Potentialisation des effets du Gaba BZD 59

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS III. LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS III.1. Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires III.1.1. Les récepteurs couplés à une protéine G III.1.2. Les récepteurs à activité tyrosine kinase III.1.3. Les récepteurs canaux III.1.4. Mécanismes intracellulaires

Mécanismes intracellulaires LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Mécanismes intracellulaires Ils sont organisés autour de récepteurs internes, cytosoliques et/ou nucléaires La molécule pénètre dans la cellule, se fixe sur son récepteur spécifique, le complexe récepteur est activé, et se fixe à un accepteur nucléaire en découle la modulation bien connue de la synthèse protéique, par stimulation ou inhibition de la transcription. (ARNm)

Noyau Cytosol Ligand (Médicament) Transcription ARNm Traduction : ADN Protéine Figure Représentation simplifiée des récepteurs modulant directement la synthèse protéique

Mécanismes intracellulaires LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Mécanismes intracellulaires Ex : Activité anti-inflammatoire des glucocorticoïdes Les glucocorticoïdes induisent la synthèse de Lipocortine qui inhibe la phospholipase A2 membranaire. Cette inhibition empêche la libération de l’acide arachidonique, précurseur des prostaglandines,qui sont des molécules de l’inflammation, ce qui explique leurs propriétés anti-inflammatoires

Mécanismes intracellulaires LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires Mécanismes intracellulaires

action d’une hormone Synthèse EFFET AUTOCRINE H H Stockage Cellule identique H H H Exocytose, libération H H ENZYME Action sur une cible Dégradation H Cellule éloignée Cellule voisine H H RECEPTEUR membranaire EFFET ENDOCRINE EFFET PARACRINE RECEPTEUR nucléaire H REPONSE CELLULAIRE 65

 Récepteurs nucléaires et médicament Récepteurs aux glucocorticoïdes et inflammation  Glucocorticoïde endogène = Cortisol GR : récepteur aux glucocorticoides  cytosolique, tous les tissus  nombreuses fonctions physiologiques dont contrôle inflammation  Récepteur aux glucocorticoïdes = récepteur nucléaire  cible de médicaments anti-inflammatoires : les glucocorticoïdes de synthèse (ex prednisone, Cortancyl®) 66

 Mécanisme d’action des glucocorticoïdes = agonistes GR  Inflammation : libération de médiateurs dans les tissus, dont cytokines et prostaglandines GC : glucocorticoïde GRE : glucocorticosteroid response element nGRE : negative GRE Hsp : Heat Shock Protein ↑ production de protéines inhibitrices des voies inflammatoires + ↓ production cytokines pro-inflammatoires  inflammation 67

Récepteurs membranaires Récepteurs cytosoliques ou nucléaires  Les principaux groupes de récepteurs (temps de réponse) Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) = à 7 domaines transmembranaires Récepteurs à activité canal ionique Récepteurs à activité enzymatique Récepteurs membranaires millisecondes minutes secondes Heures- jours Récepteurs cytosoliques ou nucléaires D’après Landry & Gies, 2009 68

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS III. LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS III.1. Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires III.1.1. Les récepteurs couplés à une protéine G III.1.2. Les récepteurs à activité tyrosine kinase III.1.3. Les récepteurs canaux III.1.4. Mécanismes intracellulaires III.2. Mécanismes indépendants des récepteurs cellulaires III.2.1 Transferts ioniques

Transferts ioniques Généralement via protéine de transport LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes indépendants des récepteurs cellulaires Transferts ioniques Généralement via protéine de transport - sans énergie = transporteurs - avec énergie = pompes ioniques spécifiques Exemple d’action sur les transferts ioniques pompe Na+/K+ ATPase (Digitaliques) pompe à protons canal Na+ (Anesthésiques locaux) canal Ca++ voltage dependant (Inhibiteurs calciques) co-transport Na+/Cl- ou "pompe à Cl- " (Diurétiques)

Pompe à protons H+/K+-ATPase LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes indépendants des récepteurs cellulaires Transferts ioniques Pompe à protons H+/K+-ATPase Responsable de la sécrétion d’acide gastrique. Située au pôle apical de la cellule pariétale fundique (estomac). Son inhibition empêche la libération de H+ dans l’estomac. Utilisé dans le traitement de l’ulcère : Inhibiteur de la Pompe à Proton (Mopral, Inexium…)

Fonctionnement de la pompe à proton Agoniste récepteur H2 => activation de la pompe à proton H+/K+ATPase L’énergie nécessaire (ATP) est « produite » par les mitochondries Les protons rentrent grâce à l’anhydrase carbonique Les K+ rentrent grâce à la Na+/K+ATPase Les Cl- rentrent par des canaux ioniques sans energie (grâce au gradient de concentration) L’enzyme H+/K+ATPase migre vers la membrane Dans l’estomac H+ et et CL- se combine => HCl Les K+ ne s’accumulent pas dans la cellule ils sont rejetés parallèlement à des Cl-

(dans granule de stockage)  canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline S’oppose à la dépolarisation Glycémie normale Métabolisme normal K+ Insuline (dans granule de stockage) Cellules  des îlots de Langerhans du pancréas 73

-  canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline Canal KATP FERME DEPOLARISATION Canal Ca++ ouvert Cellules  des îlots de Langerhans du pancréas 74

cible de médicaments antidiabétiques par voie orale :  KATP des cellules  des îlots de Langerhans du pancréas cible de médicaments antidiabétiques par voie orale : Sulfamides hypoglycémiants (sulfonylurées) (ex : glibenclamide, Daonil®) Inhibiteurs des KATP Maintien canal KATP FERME DEPOLARISATION Canal Ca++ ouvert 75

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS III. LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS III.1. Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires III.1.1. Les récepteurs couplés à une protéine G III.1.2. Les récepteurs à activité tyrosine kinase III.1.3. Les récepteurs canaux III.1.4. Mécanismes intracellulaires III.2. Mécanismes indépendants des récepteurs cellulaires III.2.1 Transferts ioniques III.2.2. Action contre les enzymes

Actions sur les enzymes LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes indépendants des récepteurs cellulaires Actions sur les enzymes … blocage ou stimulation d’un enzyme ou d’un système enzymatique

Actions sur les enzymes LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes indépendants des récepteurs cellulaires Actions sur les enzymes Le substrat, c'est-à-dire la molécule qui va être modifiée, arrive sur l'enzyme. Une fois arrivée à proximité, il se produit les phénomènes suivants : le substrat se positionne dans la cavité l'enzyme le fixe la réaction se produit le substrat transformé est relâché.

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS Mécanismes indépendants des récepteurs cellulaires INHIBITION Exemple : Inhibiteur de l’enzyme de conversion du SRAA (système Rénine Angiotensine Aldostérone) L’enzyme de conversion désactive la bradykinine (vasodilatateur) en un peptide inactif et transforme l’angiotensine I en angiotensine II (puissant vasoconstricteur) En inhibant l’enzyme de conversion, la production d’angiotensine II baisse; et, au contraire, la bradykinine augmente =>Vasodilatation et diminution de la pression artérielle traitement de l’hypertension artérielle

Phospholipides membranaires Enzymes humaines : Inflammation – Douleur – Fièvre Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)  Catabolisme de l’acide arachidonique Acide arachidonique Phospholipides membranaires COX-1 COX-2 prostaglandines prostaglandines pro-inflammatoires  Cyclo-oxygénases = COX = enzymes du catabolisme ac. arachidonique  cible de médicaments inhibiteurs des COX : les AINS (ex: ibuprofène, Advil®) 82

Inflammation Douleur Fièvre AINS Anti-inflammatoire Antalgique  Mécanisme d’action des AINS Inflammation Douleur Fièvre AINS Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique 83

Acide arachidonique COX-1 COX-2  Effets thérapeutiques Acide arachidonique COX-1 COX-2 AINS Macrophages Endothélium Synoviocytes … Prostaglandines pro-inflammatoires INFLAMMATION ;  anti-inflammatoire DOULEUR;  antalgique FIEVRE;  anti-pyrétique 84

Acide arachidonique COX-1 COX-2  Effets thérapeutiques mais attention effets secondaires des AINS Acide arachidonique COX-1 COX-2 AINS Muqueuse digestive : prostaglandines E2, I2 Rein : prostaglandines E2, I2 Plaquettes : thromboxane A2 Macrophages Endothélium Synoviocytes … Prostaglandines pro-inflammatoires PGI2, PGE2  protection muqueuse digestive;  ∆ épigastralgies, lésions hémorragiques digestives PGI2, PGE2  protection fonction rénale;  ∆ insuffisance rénale aigüe thromboxane A2 agrégation plaquettaire;  ∆ hémorragies INFLAMMATION ;  anti-inflammatoire DOULEUR;  antalgique FIEVRE;  anti-pyrétique 85

 Enzymes des organismes pathogènes Antibiotique : pénicilline  Bactérie : Paroi Bactérie = indispensable à la survie Peptidoglycanne = constituant de la paroi Transpeptidase = enzyme nécessaire à la synthèse des peptidoglycannes  cible de médicaments antibiotiques : les penicillines 86

penicilline = inhibiteur de transpeptidases bactériennes  Mécanisme d’action des penicillines = inhibiteur de transpeptidases bactériennes Synthèse de peptidoglycanne Blocage de la formation de nouvelles bactéries penicilline Inhibition synthèse peptidoglycanne 87

PLAN I. INTRODUCTION II. DÉFINITIONS III. LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS III.1. Mécanismes dépendants des récepteurs cellulaires III.1.1. Les récepteurs couplés à une protéine G III.1.2. Les récepteurs à activité tyrosine kinase III.1.3. Les récepteurs canaux III.1.4. Mécanismes intracellulaires III.2. Mécanismes indépendants des récepteurs cellulaires III.2.1 Transferts ioniques III.2.2. Action contre les enzymes III.2.3. Autres actions possibles

Transporteur La serotonine (5-HT) est un neurotransmetteur du SNC elle est impliquée dans différents troubles psychiques comme la dépression 1 potentiel d’action à la terminaison synaptique => Exocytose 4 possibilités : *Capté par des récepteurs post-synaptiques = transduction du signal *recapté par des récepteurs pré-synaptiques *recapté par un transporteur membrannaire : SERT *être dégradé par la MAO Les ISRS exemple : Fluoxetine (Prozac) sont antidépresseurs

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS AUTRES MECANISMES Antiacides topiques Médicament non résorbé qui contiennent des groupes HO- qui neutralisent les ions H+ libérés par l’acide chlorhydrique gastrique. Ex: hydroxyde de magnésium (Mg(OH)2), hydroxyde d'aluminium (Al(OH)3) (ex : Gelox) Anticancéreux intercalants De par leur structure chimique, ils s’intercalent dans la molécule d’ADN (Acide désoxyribonucléique) et bloquent la réplication et la transcription (ex : anthracyclines)

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS AUTRES MECANISMES Anticancéreux alkylants Ce sont des agents électrophiles qui interagissent avec les centres nucléophiles des molécules d’ADN ; les bases alkylées sont éliminées ou mutées, et la cellule meurt par apoptose. Ex : Carboplatine - Cisplatine - Cyclophosphamide - Melphalan - Oxaliplatine

Exemple de cible : les microtubules Anticancéreux : vinca-alcaloïdes et taxanes

CHIMIE DU DOCETAXEL Squelette Taxane : indispensable à l’activité Configurations 2’R, 3’S importantes pour l’activité Oxétane : Ouverture de cycle 20 fois moins d’activité Chaîne latérale indispensable à la fixation sur la tubuline Benzoyloxy indispensable : Débenzoylation 120 fois moins d’activité CHIMIE DU DOCETAXEL

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS AUTRES MECANISMES Antibiotiques antifongiques Exemple de l’amphotéricine Fixée sur un acide gras spécifique des fongiques, elle s’insère dans la membrane, forme des pores, modifie les équilibres osmotiques (parce que les petites molécules fuient) => éclatement des micro-organismes.

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS AUTRES MECANISMES

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS CONCLUSION L’interaction du médicament avec son site d’action va entraîner un effet pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule ou d’un organe isolé (ex : contraction d’artère isolée, …) ou de l’organisme entier (ex : augmentation de la pression artérielle). Cet effet pharmacologique est suivi généralement d’un effet thérapeutique voire d’effets indésirables. Il est important de bien dissocier l’effet pharmacologique de l’effet thérapeutique. Par exemple : les antiagrégants plaquettaires ont, in vitro, un effet pharmacologique correspondant à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire.

LES MÉCANISMES D'ACTION DES MÉDICAMENTS CONCLUSION L’étude pharmacodynamique comprend généralement : - l’étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand-récepteur) l’étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (étude fonctionnelle, courbe dose-réponse). C’est ce que nous allons voir avec le prochain cours.